國家藥監(jiān)局發(fā)布《2017年度藥品檢查報告》
2018/6/11   來源：國家藥監(jiān)局  閱讀數(shù)：

國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布《2017年度藥品檢查報告》的公告




（2018年第32號）




為進一步加強藥品檢查信息公開，提高檢查工作透明度，國家藥品監(jiān)督管理局對2017年國家開展的藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、藥品GMP跟蹤檢查、藥品飛行檢查、進口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、藥品流通檢查、國際藥品GMP觀察檢查等工作情況進行匯總、統(tǒng)計和分析，形成《2017年度藥品檢查報告》（中文版、英文版），現(xiàn)予發(fā)布。




附件1




2017年度藥品檢查報告（中文版）




前 言




2017年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織開展藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查、藥品GMP跟蹤檢查、飛行檢查、進口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、流通檢查及國際觀察檢查共計751項。




2017年完成各類藥品檢查任務(wù)一覽表










第一節(jié) 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查




按照《藥品注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號)、《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》等法規(guī)文件的要求，組織開展了藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、有因檢查工作，同時根據(jù)《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第100號)開展了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的藥學(xué)、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作。




一、檢查基本情況




2017年共有68個檢查任務(wù)，共派出47個檢查組168人次對52個品規(guī)進行了現(xiàn)場檢查。完成現(xiàn)場檢查報告45個，其中通過42個，占比93.3%；不通過3個，占比6.7%。










圖1-1 近五年藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務(wù)數(shù)量圖










圖1-2 2017年注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查劑型分布圖




二、發(fā)現(xiàn)的主要問題




2017年現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的問題中，申報資料不真實、數(shù)據(jù)無法溯源等數(shù)據(jù)可靠性問題已不再突出。這與2017年度注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務(wù)大部分通過了臨床試驗數(shù)據(jù)核查、企業(yè)在研發(fā)過程中對數(shù)據(jù)可靠性問題普遍提高重視有一定關(guān)系。但是，批準上市前藥品GMP符合性問題較多，說明企業(yè)在藥品研發(fā)過程中質(zhì)量管理體系建設(shè)比較薄弱，對藥品GMP的符合性關(guān)注不夠。2017年度發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在研發(fā)過程中生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行不足、偏差及超標調(diào)查不充分、工藝驗證不科學(xué)等問題。具體如下：




（一）中試或技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中藥品GMP規(guī)范執(zhí)行不足




目前大多數(shù)企業(yè)已意識到從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移需要進行質(zhì)量管理，但仍存在不足。個別企業(yè)仍未將此過程納入藥品GMP體系之中，存在人員職責(zé)不清、生產(chǎn)部門對品種工藝知識理解不夠、研發(fā)部門實施工藝驗證未完全遵循藥品GMP規(guī)定等現(xiàn)象。




（二）偏差、超標結(jié)果調(diào)查不充分




存在對偏差、超標結(jié)果未能及時調(diào)查，或者調(diào)查不深入、不全面，未能對產(chǎn)生的根本原因進行充分調(diào)查。特別是當發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)偏離趨勢的異常數(shù)據(jù)，未能引起足夠重視，未及時開展調(diào)查，后期再查找原因變得十分困難。




（三）工藝驗證不科學(xué)、不充分




部分企業(yè)對產(chǎn)品和工藝前期研究不足，對工藝理解不夠，藥品工藝驗證方案設(shè)計不科學(xué)。工藝驗證出現(xiàn)偏差不能按照藥品GMP要求進行記錄、分析，不能找到根本原因并制定糾正與預(yù)防措施。個別企業(yè)甚至把連續(xù)生產(chǎn)3批合格產(chǎn)品作為判定工藝驗證合格的標準。




三、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的現(xiàn)場檢查工作




2017年11月23日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局啟動首批仿制藥一致性評價品種的有因檢查工作。首批現(xiàn)場檢查的7個品種均在完成立卷審查的基礎(chǔ)上開展，共派出6個檢查組對7個品種的7家研制和生產(chǎn)單位進行了現(xiàn)場檢查，涉及9個場地。同時本年度還對5個品種（涉及2家企業(yè)）的原研地產(chǎn)化產(chǎn)品進行了現(xiàn)場檢查。具體檢查品種見下表：










表1-1 原研地產(chǎn)化現(xiàn)場檢查品種










表1-2 仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查品種




第二節(jié) 藥品GMP跟蹤檢查




2017年藥品GMP跟蹤檢查遵循“以風(fēng)險為基礎(chǔ)，以品種為主線”的原則，采取“雙隨機”“回頭看”等多種方式，在總結(jié)過去兩年跟蹤檢查經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，綜合分析國家抽驗、不良反應(yīng)監(jiān)測等風(fēng)險信號制定國家藥品檢查計劃，并按計劃開展藥品GMP跟蹤檢查。




一、檢查基本情況




根據(jù)《2017年國家藥品檢查計劃》，2017年計劃對315家風(fēng)險較高的企業(yè)和150家“雙隨機”抽取的企業(yè)開展跟蹤檢查。其中有37家企業(yè)因未通過藥品GMP認證、藥品GMP證書被收回、無相應(yīng)藥品批準文號等原因不具備現(xiàn)場檢查條件。全年共完成藥品GMP跟蹤檢查428家（478家次），較2016年同比增長234%。對于跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)問題的企業(yè)都已依法依規(guī)進行了處理。










表2-1 檢查派組情況










表2-2檢查分布情況




2017年藥品GMP跟蹤檢查結(jié)論為不符合的企業(yè)共37家，占8.6%，發(fā)告誡信的企業(yè)108家，占25%。具體分布情況如下：










圖2-1 2017年跟蹤檢查不符合企業(yè)分布情況




圖注：檢查不符合的原因包括嚴重違反藥品GMP、涉嫌違法、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等多種因素，不同原因?qū)е虏环�合的處理措施存在不同�?/p>




二、發(fā)現(xiàn)的主要問題




（一）總體情況




428家藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查發(fā)現(xiàn)藥品GMP缺陷4339項，其中涉及藥品GMP正文部分的缺陷共3512項，涉及計算機化系統(tǒng)附錄的缺陷224項，涉及無菌藥品附錄的缺陷200項，涉及中藥飲片的缺陷116項。










圖2-2 藥品GMP跟蹤檢查缺陷項目分布情況




如圖2-2所示，在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分發(fā)現(xiàn)的缺陷最多，共1205條，占全部缺陷的28%；其次是文件管理，占比16%；再次是設(shè)備，占比10%。




對提出缺陷的條款進行分析，頻次超過20次的條款進行統(tǒng)計如圖2-3：










圖2-3 藥品GMP跟蹤檢查不符合條款分布情況




圖注：“計”表示計算機化系統(tǒng)附錄，“無”表示無菌藥品附錄




缺陷不符合最多的條款是第223條（藥品檢驗），其次是第27條（人員培訓(xùn)），排第三位的是第266條（產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析），第四位的是第175條（批生產(chǎn)記錄）、第五位的是第250條（偏差調(diào)查及預(yù)防措施）。




整體上看，當前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)存在的問題主要集中于以下幾個方面：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、計算機化系統(tǒng)附錄、廠房與設(shè)施、無菌藥品附錄、機構(gòu)與人員、生產(chǎn)管理、中藥飲片附錄、確認與驗證附錄、取樣附錄及質(zhì)量管理等。上述缺陷占全部缺陷的95%，其中前八項占比80%。常見的一些問題包括：




1.藥品檢驗操作不符合要求，部分分析方法未經(jīng)確認，檢驗用對照品、標準物質(zhì)和菌種管理不規(guī)范，相關(guān)檢驗記錄管控不足，記錄信息不全，追溯性差；




2.培訓(xùn)管理不符合要求，培訓(xùn)計劃和培訓(xùn)方案針對性不強，部分人員培訓(xùn)效果較差，GMP相關(guān)工作內(nèi)容未進行培訓(xùn)；




3.產(chǎn)品質(zhì)量回顧規(guī)定不合理，回顧內(nèi)容未涵蓋產(chǎn)品關(guān)鍵信息，回顧數(shù)據(jù)與實際情況不一致，回顧發(fā)現(xiàn)的異常情況未采取相應(yīng)措施；




4.批記錄信息不完整，可追溯性差，存在記錄不規(guī)范、不及時等情況；




5.偏差管理系統(tǒng)不能有效運行，一些偏差未開展偏差調(diào)查，部分偏差調(diào)查不充分；




6.工藝規(guī)程中缺少部分操作的描述或描述不清晰，部分信息變更后未及時修訂工藝規(guī)程；




7.物料管理不規(guī)范，相關(guān)標識、記錄信息不完整，可追溯性差，儲存環(huán)境不符合要求；




8.計算機化系統(tǒng)附錄方面，主要是權(quán)限設(shè)置不合理，電子數(shù)據(jù)管理存在不足，審計追蹤功能不完善等問題；




9.無菌藥品附錄方面，在培養(yǎng)基模擬灌裝試驗和潔凈區(qū)監(jiān)測方面的問題比較集中，包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗不科學(xué)、潔凈區(qū)監(jiān)控記錄未納入批生產(chǎn)記錄中審核等。




通過對檢查不符合的企業(yè)缺陷進行分析，導(dǎo)致不符合的主要問題包括：




1. 存在嚴重數(shù)據(jù)可靠性問題，包括修改系統(tǒng)時間后檢測、關(guān)鍵數(shù)據(jù)無法溯源，原始記錄、原始圖譜、原始數(shù)據(jù)及計算過程缺失，檢驗原始記錄內(nèi)容不一致，惡意修改積分參數(shù)，套用圖譜，生產(chǎn)和檢驗記錄管理混亂，提前填寫記錄，未對分析儀器的計算機系統(tǒng)進行權(quán)限管理和有效控制等；




2.質(zhì)量管理體系不能有效運行，存在系統(tǒng)性問題。如人員資質(zhì)和數(shù)量與生產(chǎn)要求不匹配，未對偏差、超標結(jié)果進行有效識別、調(diào)查，變更未執(zhí)行變更控制程序等；




3.物料質(zhì)量控制不符合要求。如未按照《中國藥典》（2015年版）進行有效紅外鑒別，物料賬物不符等；




4.未經(jīng)注冊批準擅自在處方中增加輔料，擅自修改關(guān)鍵工藝參數(shù)后生產(chǎn)；




5.違法外購中藥飲片進行分包裝；




6.產(chǎn)品質(zhì)量不可控；




7.實際生產(chǎn)工藝與注冊申報工藝不一致。




（二）疫苗類生物制品生產(chǎn)企業(yè)檢查情況




2017年對持有藥品GMP證書的疫苗生產(chǎn)企業(yè)進行了100%覆蓋檢查，除1家企業(yè)因搬遷停產(chǎn)及計劃注銷GMP證書未實施檢查外，對剩余39家企業(yè)均進行了檢查。










圖2-4 疫苗生產(chǎn)企業(yè)缺陷分布圖




疫苗生產(chǎn)企業(yè)檢查缺陷主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、無菌藥品附錄、確認與驗證、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、機構(gòu)與人員、生產(chǎn)管理部分。檢查中發(fā)現(xiàn)的比較突出問題如下：




1.在工藝驗證的實施方面，存在沒有確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍等問題；




2.無菌工藝模擬試驗方面沒考慮最差條件，起始點沒有從無菌操作的第一步開始模擬；




3.一些企業(yè)使用一瓶原液用于多批成品的配制，多次開瓶存在污染風(fēng)險；




4.使用佐劑的質(zhì)量標準不能反映佐劑的性能，也未對佐劑配制工藝、性能確認；




5.中間產(chǎn)品的配制和分裝的均一性驗證存在取樣量不足的情況；




6. 一些企業(yè)因產(chǎn)品生產(chǎn)季節(jié)性，存在招聘臨時人員從事質(zhì)量控制工作的情況；




7.一些企業(yè)未嚴格執(zhí)行《中國藥典》2015年版規(guī)定，如減毒活疫苗主種子未進行全基因測序；




8.一些企業(yè)年度質(zhì)量回顧內(nèi)容不全，沒有將批簽發(fā)不合格批次、撤檢批次列入統(tǒng)計的情況。




（三）血液制品生產(chǎn)企業(yè)檢查情況




2017年對持有藥品GMP證書的血液制品生產(chǎn)企業(yè)進行了100%覆蓋檢查，除1家因藥品GMP證書被回收未實施檢查外，其余26家血液制品生產(chǎn)企業(yè)均進行了跟蹤檢查。










圖2-5 血液制品生產(chǎn)企業(yè)缺陷分布圖




血液制品生產(chǎn)企業(yè)缺陷主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、無菌藥品附錄、物料與產(chǎn)品、血液制品附錄、計算機化系統(tǒng)附錄、確認與驗證部分。檢查中發(fā)現(xiàn)的比較突出問題如下：




1.部分企業(yè)在產(chǎn)品效期內(nèi)鋁離子含量有上升的趨勢，企業(yè)未及時啟動相關(guān)調(diào)查或調(diào)查不徹底；




2.部分企業(yè)存在乙醇回收情況，相關(guān)研究不足；




3.年度質(zhì)量回顧報告未能指導(dǎo)后續(xù)改進、提升工作。




（四）四類專項產(chǎn)品檢查情況




按照2017年檢查計劃，對棓丙酯系列產(chǎn)品、胞磷膽堿鈉原料藥、長春西汀注射劑和丹參注射劑等四類產(chǎn)品進行了跟蹤檢查，檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷1243項，其中棓丙酯系列產(chǎn)品檢查發(fā)現(xiàn)缺陷365項（包括嚴重缺陷4項、主要缺陷31項、一般缺陷330項），胞磷膽堿鈉檢查發(fā)現(xiàn)缺陷59項（包括主要缺陷6項、一般缺陷53項），丹參注射劑檢查發(fā)現(xiàn)缺陷486項（包括主要缺陷38項、一般缺陷448項），長春西汀注射劑檢查發(fā)現(xiàn)缺陷333項（包括主要缺陷26項、一般缺陷307項）具體分布如下：










圖2-6 四類特定產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)缺陷分布排列圖




上述四類產(chǎn)品缺陷分布情況基本與整體檢查缺陷分布情況一致。檢查過程中針對一些企業(yè)對應(yīng)產(chǎn)品在近期不生產(chǎn)的情況，檢查組基于風(fēng)險原則選擇較高風(fēng)險的產(chǎn)品進行檢查。檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)在偏差處理、變更控制、驗證科學(xué)性、設(shè)備維護、記錄完整性、數(shù)據(jù)管理規(guī)范性、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧等方面的問題較突出。其中嚴重缺陷包括質(zhì)量管理體系存在系統(tǒng)性問題、關(guān)鍵物料質(zhì)量控制不符合要求、擅自改變處方后生產(chǎn)、存在較大污染與交叉污染的風(fēng)險等。




（五）雙隨機檢查情況




2017年共對141家企業(yè)開展了雙隨機檢查，共發(fā)現(xiàn)缺陷1283項，其中嚴重缺陷8項，主要缺陷122項，一般缺陷1153項。具體分布如下：










圖2-7 “雙隨機”檢查缺陷分布排列圖




整體上看，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分的缺陷在各類生產(chǎn)企業(yè)的檢查中缺陷均排第一位。根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)類型的不同，缺陷不符合情況存在一定的差異。2016年省認證企業(yè)、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)和中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)雙隨機檢查的缺陷分布情況基本與整體缺陷分布情況一致。生化藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查中，不符合生化藥品附錄的缺陷排第二位，主要是在供應(yīng)鏈管理和避免交叉污染的措施方面存在不足。麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒類生產(chǎn)企業(yè)檢查發(fā)現(xiàn)存在不符合《麻醉藥品和精神藥品生產(chǎn)管理辦法》的情況，主要問題集中在特殊藥品管控方面，包括檢驗剩余樣品、生產(chǎn)過程不合格品的控制等。中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)檢查發(fā)現(xiàn)的不符合條款中，居第二位的是中藥飲片附錄，主要問題包括購入藥材檢驗、藥材留樣、藥材養(yǎng)護、人員素質(zhì)和操作規(guī)范性等方面。




第三節(jié) 藥品飛行檢查




按照《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》規(guī)定，2017年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局對藥品生產(chǎn)企業(yè)開展了飛行檢查及相關(guān)延伸檢查。




一、檢查基本情況




2017年共開展藥品GMP飛行檢查57家次。涉及吉林、四川、福建等21個省（市），包括5家生物制品生產(chǎn)企業(yè)（含血液制品）、14家普通化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)、28家中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)、7家中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)和3家中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)。










圖3-1 藥品飛行檢查劑型分布情況




2017年開展的57家次飛行檢查中，占比最高的是中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)，占全部飛行檢查工作的49%。中藥飲片占比約12%，普通化學(xué)藥品占比約25%，生物制品占比約9%。全年飛行檢查發(fā)現(xiàn)存在問題的共有39家企業(yè)，占比約68%，其中有27家問題嚴重的企業(yè)要求省局收回GMP證書或立案查處。










圖3-2 藥品飛行檢查發(fā)現(xiàn)嚴重問題的品種分布情況




2017年飛行檢查對中藥類生產(chǎn)企業(yè)的檢查較為集中，針對中藥制劑、中藥飲片、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)共派出30個檢查組129人次對38家企業(yè)進行了飛行檢查。其中全國評價性抽驗探索性研究發(fā)現(xiàn)問題的有16家企業(yè)，信訪舉報的有12家企業(yè)，針對檢查發(fā)現(xiàn)問題開展延伸檢查的有8家企業(yè)，經(jīng)研判發(fā)現(xiàn)風(fēng)險較高的企業(yè)2家。38家中藥類生產(chǎn)企業(yè)的飛行檢查中共有29家企業(yè)不符合相關(guān)要求，其中21家企業(yè)被收回藥品GMP證書，符合要求的共有7家企業(yè)，2家企業(yè)已無相關(guān)生產(chǎn)資質(zhì)。




二、發(fā)現(xiàn)的主要問題




（一）中藥類企業(yè)發(fā)現(xiàn)的主要問題




1.中成藥生產(chǎn)企業(yè)




（1） 不按處方標準投料。




檢查發(fā)現(xiàn)該類違法違規(guī)的中成藥生產(chǎn)企業(yè)只要求最終產(chǎn)品能夠滿足法定的質(zhì)量控制標準，不考慮藥品的安全性、有效性和患者的權(quán)益，主觀故意不按處方標準投料生產(chǎn)。比如：




●湖北康源藥業(yè)有限公司，其一批鹿角膠的生產(chǎn)投料配方是熬駱駝皮時的上層白沫，再添加鹿皮熬制的膠，生產(chǎn)處方中未見鹿角。一批龜甲膠的生產(chǎn)投料配方是以單一雜皮膠和多種雜皮膠為主，再添加部分不合格膠，最后加入約5%的龜甲膠。




●吉林省鑫輝藥業(yè)有限公司生產(chǎn)藿香正氣水，437批藿香正氣水甘草浸膏的實際投料量只是標準投料量的18%，廣藿香油的實際投料量僅是標準投料量的28%。




（2）違背法定制法，擅自改變工藝。




2017年飛行檢查發(fā)現(xiàn)的該類問題集中體現(xiàn)在企業(yè)為了降低生產(chǎn)成本或使用不合格原藥材投料將處方中部分應(yīng)提取的中藥材不按標準提取，而是粉碎后直接投料。問題舉例如下：




●炎可寧片的處方由五味藥材組成，其中黃柏藥材需單獨處理--水煎煮三次，合并濃縮后加乙醇靜置、濾過，回收乙醇，濃縮。企業(yè)均出于降低原藥材成本、降低工藝生產(chǎn)成本的原因，將黃柏藥材直接粉碎進入制劑工序投料，飛行檢查發(fā)現(xiàn)三家企業(yè)存在上述問題。




●清熱解毒片在《中國藥典》（2010版）第三增補本中，增加了梔子苷含量檢測指標（≥0.6mg/片）。個別企業(yè)因生產(chǎn)投料的梔子藥材不合格，故在正常生產(chǎn)外每批產(chǎn)品制劑工序還要單獨添加梔子藥材原粉，以保證最終產(chǎn)品檢驗梔子苷含量檢測符合要求。




（3）為應(yīng)對監(jiān)督檢查，編造相關(guān)記錄文件。




2017年的飛行檢查發(fā)現(xiàn)多家企業(yè)存在兩套甚至三套物料賬、物料出入庫記錄和生產(chǎn)批記錄的情況。




●湖北康源藥業(yè)有限公司內(nèi)部有三套賬，真實的一套供企業(yè)內(nèi)部使用，第二套是為應(yīng)對抽檢不合格預(yù)減輕處罰而設(shè)立的“低收率”賬目，第三套是為應(yīng)對市場反饋價格偏低而設(shè)立的“高收率”賬目。




●安徽濟人藥業(yè)有限公司存在二套物料賬和批生產(chǎn)記錄，一套是為了應(yīng)對監(jiān)督檢查，其處方和生產(chǎn)工藝與注冊標準完全一致，另一套是實際的批生產(chǎn)記錄，與注冊標準不一致。




2.中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)




2017年，對中藥飲片的飛行檢查主要針對外購中藥飲片直接進行分裝、銷售，購進中藥材或炮制后的產(chǎn)品不按標準進行檢驗，以及染色、增重等問題。檢查發(fā)現(xiàn)為應(yīng)對監(jiān)督檢查，一些企業(yè)存在編造批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄的行為。




（1）外購飲片直接分裝、銷售。




●亳州市豪門中藥飲片有限公司中藥飲片成品庫中所有的飲片未建立物料庫卡，保管員僅銷售后建立了成品出入庫分類賬。西紅花產(chǎn)品留樣記錄顯示2016年10月以來企業(yè)共生產(chǎn)了3批西紅花（161101、161201、170201），但企業(yè)無法提供3批產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄。




●安國路路通中藥飲片有限公司熟地、黃精、酒蓯蓉、酒萸肉、酒女貞子、酒大黃的生產(chǎn)需使用黃酒作為輔料，上述品種2016年以來均有正常生產(chǎn)，但企業(yè)生產(chǎn)用黃酒的《2017年輔料總賬與分類明細賬》與現(xiàn)場實物存在嚴重不符，且無法供貨單位銷售黃酒的增值稅專用發(fā)票。




●武山縣醫(yī)藥公司所屬的中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)，在《藥品生產(chǎn)許可證》有效期到期后停止生產(chǎn)，并將廠房出讓。但該企業(yè)相關(guān)人員繼續(xù)直接采購中藥飲片直接分裝，套用企業(yè)停產(chǎn)前的生產(chǎn)批號，通過其上級醫(yī)藥公司進行銷售。




（2）未按照標準對購入或銷售的中藥材、中藥飲片進行全檢。




●不能提供對應(yīng)藥材檢測設(shè)備使用登記記錄。




●缺少藥材檢驗用對照品、毛細管柱，無對應(yīng)項目檢測能力，但仍出具全檢報告。




（3） 批生產(chǎn)記錄不真實。




●不能提供主要生產(chǎn)設(shè)備的使用日志，特定藥材批生產(chǎn)記錄顯示用量與領(lǐng)料單顯示用量相差5倍，部分生產(chǎn)用輔料批生產(chǎn)記錄用量前后不一致。




●批生產(chǎn)記錄中員工簽名不真實。




3.中藥提取物的生產(chǎn)備案




2017年選取了兩家低價銷售的藿香正氣水生產(chǎn)企業(yè)進行飛行檢查，同時延伸至三家甘草浸膏、廣藿香油的中藥提取物生產(chǎn)廠進行檢查。發(fā)現(xiàn)企業(yè)還是有不同形式的違反 《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于加強中藥生產(chǎn)中提取和提取物監(jiān)督管理的通知》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2014〕135號）的情況。具體問題如下：




●四川禾邦旭東制藥有限公司在2016年1月26日按規(guī)定對甘草浸膏、廣藿香油進行外購提取物備案的同時，自2016年2月起即開始了私自進行甘草浸膏和廣藿香油的提取。該企業(yè)還惡意編制其他中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)的票據(jù)，私刻其他中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)的出庫專用章，編造相關(guān)的物料臺賬、批生產(chǎn)記錄以應(yīng)對監(jiān)督檢查。




●廣東同德藥業(yè)有限公司盡管通過省食品藥品監(jiān)督管理局備案，但其不具備生產(chǎn)廣藿香油的主要生產(chǎn)設(shè)備，而是在藥材產(chǎn)地收購粗油，對不合格的廣藿香油增加一道精制工序，經(jīng)本企業(yè)中藥提取車間再精制后進行銷售。




（二）化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)的主要問題




2017年共對14家普通化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)進行了飛行檢查，發(fā)現(xiàn)其中有7家企業(yè)存在問題。主要問題集中在以下幾個方面：




1. 違反注冊批準工藝生產(chǎn)




違法外購原料粗品生產(chǎn)本公司原料藥。企業(yè)不能提供能夠追溯原料藥生產(chǎn)的起始物料來源記錄，不能提供追溯藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理過程的相關(guān)記錄。原料藥無任何物料、生產(chǎn)、檢驗記錄即放行銷售，關(guān)鍵人員未履行職責(zé)。




2. 檢測原始數(shù)據(jù)無法溯源，數(shù)據(jù)可靠性存在嚴重問題




隨意開啟、刪除審計追蹤日志。設(shè)備所用電腦系統(tǒng)時間可以修改，且系統(tǒng)日志中出現(xiàn)2016、2017年修改系統(tǒng)時間的記錄；更改系統(tǒng)時間后進行有關(guān)物質(zhì)檢測。




部分超標調(diào)查處理不徹底，如超標結(jié)果調(diào)查描述到檢驗及取樣過程無異常，但仍重新取樣復(fù)檢合格后放行。




3．采用不合格原料生產(chǎn)藥品




使用不符合《中國藥典》2015年版標準的原料藥生產(chǎn)片劑并上市銷售；偽造、更換原料藥生產(chǎn)企業(yè)標簽，偽造原料藥生產(chǎn)企業(yè)檢驗報告書；更換檢驗樣品和留樣樣品，部分原料藥進廠檢驗結(jié)果不真實；企業(yè)關(guān)鍵管理人員不能依法依規(guī)履職盡責(zé)，直接參與實施違法行為。




（三）生物制品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)的主要問題




2017年共對5家生物制品生產(chǎn)企業(yè)進行了飛行檢查，發(fā)現(xiàn)其中有3家企業(yè)存在問題。主要問題集中在以下幾個方面：




1.過程控制數(shù)據(jù)或產(chǎn)品結(jié)果數(shù)據(jù)不真實




廣州丹霞生物制藥有限公司用于申報生產(chǎn)注冊的9個批次的人血白蛋白長期穩(wěn)定性考察3個月、6個月、加速試驗6個月大部分鋁離子實際檢測結(jié)果高于《中國藥典》規(guī)定的200μg/L的標準。該生物制品上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察鋁離子檢測結(jié)果與報告不一致，實際檢測結(jié)果不符合標準，企業(yè)存在修改樣品名、刪除檢測記錄重新檢測等問題。




杭州普濟醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司偽造中間品和成品檢測數(shù)據(jù)、豬全血分離的血漿微生物限度檢測數(shù)據(jù)、豬血冷藏車運輸溫度記錄、純化水系統(tǒng)驗證微生物限度檢測數(shù)據(jù)、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗培養(yǎng)室溫度監(jiān)測數(shù)據(jù)、潔凈區(qū)空氣監(jiān)測數(shù)據(jù)、上市批次的凍干工藝批生產(chǎn)記錄等，并掩蓋不合格產(chǎn)品真實原因的有關(guān)數(shù)據(jù)、篡改QC實驗室計算機系統(tǒng)時間等。




2.實際生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品注冊工藝不一致




產(chǎn)品實際生產(chǎn)工藝催化劑活化工序存在反復(fù)活化操作的行為與注冊批準工藝不一致。




3.使用不符合質(zhì)量標準的原材料、中間體及半成品進行投料




采用微生物標準不合格的血漿進行試驗批投料生產(chǎn)；采用乙醇殘留量、細菌內(nèi)毒素、凝固活力、微生物限度、純度、氯化鋇殘留量不合格的中間體和pH值、蛋白濃度、酶活力不合格的半成品進行投料。




4.生產(chǎn)工藝及批量變更未進行相關(guān)研究




催化劑精制工序由6000分子量的超濾膜變更為10000分子量的超濾膜包，無驗證數(shù)據(jù)支持此變更；催化劑超濾工序中重復(fù)超濾，未進行相關(guān)驗證研究；主體膠純化及精制工序變更濾芯組合，由濾芯變更為濾餅，除菌過濾工序材質(zhì)由PVDF變更為PES，未進行相關(guān)驗證研究或驗證數(shù)據(jù)不充分；溶解液批量由2萬瓶變更至4萬瓶，未進行相關(guān)驗證研究。




5.鋁佐劑質(zhì)量控制問題




未進行氫氧化鋁佐劑對抗原吸附效果的檢測，未開展佐劑氫氧化鋁對產(chǎn)品質(zhì)量影響的研究。氫氧化鋁作為重要的輔料（佐劑）沒有進行有效的質(zhì)量控制。




第四節(jié) 進口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查




一、檢查基本情況




2017年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局共派出41個檢查組148名檢查員完成了51個品種的進口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務(wù)。










圖4-1 2011年-2017年境外檢查執(zhí)行數(shù)量




2017年境外檢查品種劑型較多，其中加大了對化學(xué)藥品制劑延伸檢查力度。全年任務(wù)中包括化學(xué)藥品36個，含注射劑、固體制劑、粉霧劑、原料藥等，疫苗、血液制品、治療用生物制品14個，植物藥1個。全年境外檢查藥品包括申報生產(chǎn)、再注冊、補充申請階段及正常進口銷售的產(chǎn)品。主要集中在歐洲、北美地區(qū)，對印度等國家的檢查數(shù)量呈增長趨勢。




二、發(fā)現(xiàn)的主要問題




對51個開展現(xiàn)場檢查的品種中，9個品種現(xiàn)場檢查結(jié)論為不符合藥品GMP要求或不通過，根據(jù)產(chǎn)品處于的不同階段（上市前審評或已上市），都已經(jīng)分別進行了處理。8個未開展現(xiàn)場檢查的品種中，6個品種企業(yè)已主動采取風(fēng)險控制措施，其余的列入到下年度檢查計劃中。




檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷項665項，其中嚴重缺陷27項，主要缺陷140項。問題主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、無菌藥品管理等方面。嚴重缺陷主要包括生產(chǎn)工藝不一致、重大變更未及時向我國申報，注冊申報資料存在真實性問題，生產(chǎn)廠房設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)操作行為等不能有效降低產(chǎn)品污染或混淆的風(fēng)險，不能對不合格產(chǎn)品進行有效控制等方面。










圖4-2 2017年境外檢查缺陷分布情況




根據(jù)出現(xiàn)缺陷頻次統(tǒng)計，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分發(fā)現(xiàn)缺陷最多，共164項（占比24.7%）；其次是文件管理部分，發(fā)現(xiàn)缺陷72項（占比10.8%），無菌藥品附錄部分發(fā)現(xiàn)缺陷61項（占比9.2%）。常見問題包括：




1.偏差管理系統(tǒng)不能有效運行，一些偏差未開展調(diào)查，部分偏差調(diào)查不充分。




2. 藥品檢驗取樣操作和記錄不符合要求；未對純化水生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)進行監(jiān)控和驗證；檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)采用不便于趨勢分析的方法保存。




3.批生產(chǎn)記錄記錄信息不足，如缺少灌裝后已滅菌剩余膠塞和鋁蓋的數(shù)量和去向。




4.年度回顧報告不完整，如沒有對趨勢分析規(guī)定糾偏限、警戒限。




5.生產(chǎn)工藝規(guī)程內(nèi)容制定不完整，如：缺少部分工藝參數(shù)（乳化溫度、剪切速度等、隧道滅菌烘箱停留的最長時限、氮氣壓力等）規(guī)定。




6.無菌藥品附錄中培養(yǎng)基模擬灌裝驗證不科學(xué)的問題較集中，如驗證頻次不合理、最差條件未考慮生產(chǎn)線最多允許人數(shù)、儲罐滅菌后放置時間等。




2017年境外檢查中，企業(yè)出現(xiàn)檢查不通過的主要問題包括：




1.實際生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地、檢驗項目等與注冊申報不一致，或有重大變更等情況未向我國進行申報即已執(zhí)行。如注射劑油相配制過程中，實際過濾方式、濾材與注冊申報資料不一致；放行出口中國的產(chǎn)品未按進口注冊標準進行有關(guān)物質(zhì)檢驗及含量均勻度的測定；改變工藝處方；實際生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址與進口藥品注冊證標示的生產(chǎn)廠和生產(chǎn)地址不符等。




2.存在嚴重數(shù)據(jù)可靠性問題。如多批次釋放度檢測圖譜使用粘貼信息紙條進行復(fù)印偽造的材料作為提交注冊審評的資料；現(xiàn)場檢查無法提供原始檢驗記錄；處方篩選樣品試制批號與有關(guān)中間品、成品檢驗的批號不一致，同一批次樣品試制記錄、顆粒含量測定、釋放度測定（成品）、含量測定（素片）批號不一致等。




3.生產(chǎn)廠房設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)操作行為等不能有效降低產(chǎn)品污染或混淆的風(fēng)險。如注射水針配置灌裝生產(chǎn)線與粉針制劑生產(chǎn)線（該生產(chǎn)線有激素類產(chǎn)品）位于同一車間，共用空氣凈化系統(tǒng)，企業(yè)未進行風(fēng)險評估也未能采取有效防護措施以避免激素類產(chǎn)品對其他產(chǎn)品的污染；灌裝操作人員需手工將膠塞壓進鋁蓋,再將其放置于已灌裝的三腔袋相應(yīng)腔口；廠區(qū)內(nèi)多處污水、垃圾；一般生產(chǎn)區(qū)防蚊蟲措施不力，生產(chǎn)廠區(qū)常年高溫（最高45℃），無降溫措施，門窗不能密閉；紗窗多處破損，生產(chǎn)現(xiàn)場多處發(fā)現(xiàn)蚊蟲；多處敞口投料或轉(zhuǎn)料操作，無局部保護等。




4.產(chǎn)品質(zhì)量不可控制。在一項因進口檢驗細菌內(nèi)毒素項目不合格啟動的現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)重新檢測該項目仍不符合規(guī)定未進行超標結(jié)果調(diào)查，未對產(chǎn)品及其所用原料藥前后生產(chǎn)的相關(guān)批次進行風(fēng)險評估；未按中國藥典進行全檢等。




第五節(jié) 藥品流通檢查




為進一步加強藥品流通環(huán)節(jié)質(zhì)量監(jiān)管，規(guī)范藥品經(jīng)營秩序，2017年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織了對藥品批發(fā)企業(yè)的跟蹤檢查和對零售藥店的檢查。




一、檢查基本情況




（一）任務(wù)概況




按照《2017年藥品GSP跟蹤檢查計劃》，全年共組織完成藥品批發(fā)企業(yè)跟蹤檢查55家，涵蓋廣東、四川、湖北等20個�。ㄗ灾螀^(qū)，直轄市）。為部署城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)藥店診所藥品質(zhì)量安全集中整治，還組織對遼寧、湖南、貴州3省12家零售藥店進行了飛行檢查。與2016年檢查任務(wù)相比，本年度檢查任務(wù)增加34%。檢查情況如下：










表5-1 2016、2017年度藥品流通檢查任務(wù)量










圖5-1 2016、2017藥品流通檢查任務(wù)量




（二）檢查原則及檢查范圍




按照風(fēng)險管控原則，本年度藥品流通跟蹤檢查選擇經(jīng)營品種安全風(fēng)險高、品種儲存條件要求高、有國家藥品抽檢不合格、有過被投訴舉報的藥品批發(fā)企業(yè)進行跟蹤檢查，檢查采取“雙隨機”方式，從全國藥品批發(fā)企業(yè)中按不同類型隨機抽取55家批發(fā)企業(yè)，從城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)藥店中抽取12家零售藥店進行了檢查。見下表：










表5-2 藥品GSP檢查范圍




（三）檢查結(jié)果




依據(jù)《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》，29家經(jīng)營企業(yè)嚴重違反《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》，結(jié)果判定為檢查不通過。




1.經(jīng)營麻醉藥品和精神藥品（含復(fù)方制劑）的批發(fā)企業(yè)：3家檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)15家的20%。




2.經(jīng)營范圍含生物制品、冷鏈藥品的批發(fā)企業(yè)：1家處于歇業(yè)狀態(tài)，檢查無結(jié)論，6家檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)15家的40%。




3.新開辦批發(fā)企業(yè)：5家檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)15家的33.3%。




4.有國家藥品抽檢不合格的批發(fā)企業(yè)：2家檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)5家的40%。




5.有過投訴舉報的批發(fā)企業(yè)：3家（其中1家處于GSP認證公示期間）檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)5家的60%。




6.城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)零售藥店：10家檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)12家的83.3%。




綜上，藥品批發(fā)企業(yè)跟蹤檢查不通過企業(yè)19家，不通過率34.5%。城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)零售藥店飛行檢查不通過企業(yè)10家，不通過率83.3%。與2016年檢查情況對比，批發(fā)企業(yè)不通過率出現(xiàn)明顯下降。對于檢查不通過的企業(yè)，都已依法依規(guī)進行了處理。










圖5-2 2016、2017年藥品批發(fā)企業(yè)檢查不通過率




二、發(fā)現(xiàn)的主要問題




（一） 藥品批發(fā)企業(yè)檢查情況




本年度對藥品批發(fā)企業(yè)的跟蹤檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷436項，其中嚴重缺陷58項，主要缺陷330項，一般缺陷48項。各類型缺陷分布情況見下圖:










圖5-3 藥品批發(fā)企業(yè)缺陷分布




藥品批發(fā)企業(yè)嚴重缺陷主要分布在總則、采購、計算機系統(tǒng)、銷售等方面。藥品批發(fā)企業(yè)主要缺陷主要分布在機構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)、儲存與養(yǎng)護、設(shè)施與設(shè)備、校準與驗證等方面。藥品批發(fā)企業(yè)一般缺陷主要分布在儲存與養(yǎng)護、設(shè)施與設(shè)備、采購、人員與培訓(xùn)等方面。




1.經(jīng)營麻醉藥品和精神藥品（含復(fù)方制劑）的批發(fā)企業(yè)檢查情況。




該類15家企業(yè)檢查共存在缺陷115項，其中嚴重缺陷10項，分布在總則、計算機系統(tǒng)、質(zhì)量管理體系，占全部缺陷的8.7%，主要缺陷90項，一般缺陷15項。




檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于機構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)、校準與驗證、設(shè)施與設(shè)備、采購、計算機系統(tǒng)、人員與培訓(xùn)等方面。現(xiàn)場檢查時，檢查組除對企業(yè)經(jīng)營符合GSP情況進行檢查外，還對其特殊管理藥品經(jīng)營情況進行了針對性檢查，必要時根據(jù)情況對下游進行了延伸檢查。檢查發(fā)現(xiàn)，大部分企業(yè)特藥經(jīng)營情況較好，主要存在一些個別問題，如：郵寄麻醉藥品和精神藥品未辦理準予郵寄證明；不能提供特殊藥品運輸證明等。




2.經(jīng)營范圍含生物制品、冷鏈藥品的批發(fā)企業(yè)檢查情況。




該類15家企業(yè)檢查共存在缺陷115項，其中嚴重缺陷14項，分布在總則、計算機系統(tǒng)、采購，占全部缺陷的12.2%，主要缺陷94項，一般缺陷7項。




檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于機構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)、設(shè)施與設(shè)備、校準與驗證、儲存與養(yǎng)護、計算機系統(tǒng)、人員與培訓(xùn)等方面。由于此類企業(yè)經(jīng)營冷藏、冷凍藥品，檢查組特別關(guān)注其冷鏈情況。企業(yè)存在共性問題包括：冷藏設(shè)施設(shè)備不符合要求；驗證不符合規(guī)定；從事冷藏藥品儲存、運輸人員操作培訓(xùn)不到位；部分溫濕度記錄缺失；冷庫溫濕度超標后不能及時報警和發(fā)送短信；冷藏藥品運送過程未能記錄溫度數(shù)據(jù)等。




3.新開辦批發(fā)企業(yè)檢查情況。




該類15家企業(yè)檢查共存在缺陷132項，其中嚴重缺陷21項，分布在總則、采購、銷售，占全部缺陷的15.9%，主要缺陷95項，一般缺陷16項。




檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于儲存與養(yǎng)護、設(shè)施與設(shè)備、機構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)、人員與培訓(xùn)、采購等方面。新開辦企業(yè)存在問題較前兩類企業(yè)有所增加，嚴重缺陷比例上升，如深澤縣醫(yī)藥藥材公司永濟批發(fā)部存在缺陷30項，其中嚴重缺陷9項，違反《關(guān)于整治藥品流通領(lǐng)域違法經(jīng)營行為的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2016年第94號，以下簡稱94號公告）1—10項；重慶恩康醫(yī)藥有限公司存在缺陷9項，其中嚴重缺陷4項，違反94號公告第1、4、5、10項。新開辦批發(fā)企業(yè)存在共性問題包括：未按包裝標示的溫度要求儲存藥品；未對庫房溫濕度進行有效監(jiān)測、調(diào)控；堆垛不符合要求；藥品、非藥品未分開存放；溫濕度監(jiān)控數(shù)據(jù)不能合理備份；質(zhì)量管理人員兼職或未在崗等。




4.國家藥品抽檢不合格的批發(fā)企業(yè)檢查情況。




該類5家企業(yè)檢查共存在缺陷36項，其中嚴重缺陷4項，分布在總則、采購、計算機系統(tǒng)，占全部缺陷的11.1%，主要缺陷29項，一般缺陷3項。




檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于機構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)、儲存與養(yǎng)護、設(shè)施與設(shè)備等方面。企業(yè)存在共性問題包括：設(shè)置崗位未制定崗位職責(zé)；藥品質(zhì)量檔案填寫內(nèi)容不全；質(zhì)量管理部門驗收管理不到位；部分崗位未分配計算機系統(tǒng)操作權(quán)限；不同藥品混品種碼放；溫濕度記錄備份不符合要求；溫濕度監(jiān)測設(shè)施設(shè)備不符合規(guī)范要求等。




5.被投訴舉報的批發(fā)企業(yè)檢查情況。




該類5家企業(yè)檢查共存在缺陷38項，其中嚴重缺陷9項，分布于總則、質(zhì)量管理體系文件、計算機系統(tǒng)、銷售，占全部缺陷的23.7%，主要缺陷22項，一般缺陷7項。




檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于儲存與養(yǎng)護、總則、機構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)等。此類企業(yè)嚴重缺陷比其他企業(yè)均高，且主要存在于總則部分。企業(yè)存在共性問題包括：涉嫌違法經(jīng)營行為；存在虛假、欺騙行為；藥品流向，溫濕度監(jiān)測數(shù)據(jù)、計算機系統(tǒng)數(shù)據(jù)等無法追溯；未按要求溫度儲存藥品；未對溫濕度進行有效監(jiān)控；企業(yè)存在外部人員兼職行為；質(zhì)量負責(zé)人未獨立履行職責(zé)等。




（二）城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)零售藥店檢查情況




該類12家企業(yè)檢查共存在缺陷91項，其中嚴重缺陷31項，分布于總則、采購與驗收，占全部缺陷的34.1%，主要缺陷50項，一般缺陷10項。




檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于陳列與儲存、采購與驗收、總則等方面。城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)零售藥店檢查不通過率為83.3%，嚴重缺陷比例最高。企業(yè)存在共性問題包括：未能提供購進藥品的隨貨同行單、發(fā)票，不能追溯該藥品的來源；中藥飲片未標識生產(chǎn)企業(yè)、無外包裝、無產(chǎn)地、無生產(chǎn)批號；超范圍經(jīng)營藥品、涉嫌從非法渠道購進藥品；處方藥與非處方藥未分區(qū)陳列、處方藥開架銷售；違規(guī)銷售米非司酮片；偽造處方、計算機系統(tǒng)自動生成處方等。




綜上，94號公告發(fā)布以來，各級藥品監(jiān)管部門對藥品流通企業(yè)開展了多輪的飛行檢查及跟蹤檢查（飛行檢查形式），嚴厲打擊流通領(lǐng)域違法違規(guī)行為，藥品經(jīng)營秩序有所改善。2016年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局對50家藥品批發(fā)企業(yè)進行的飛行檢查，其中38家存在嚴重缺陷，檢查通過率僅為24%。本年度對55家批發(fā)企業(yè)進行檢查，其中19家存在嚴重缺陷，檢查通過率65.5%，企業(yè)經(jīng)營行為日趨規(guī)范。隨著檢查力度不斷加大，藥品流通行業(yè)合規(guī)意識在逐步增強，違法違規(guī)現(xiàn)象逐漸減少。檢查促進了行業(yè)良性競爭和健康有序發(fā)展，為公眾用藥安全提供有力保障。




第六節(jié) 國外機構(gòu)GMP觀察檢查




根據(jù)國外藥品監(jiān)管及檢查機構(gòu)的通知，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局對國外藥品監(jiān)管及檢查機構(gòu)對我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)場檢查進行了觀察，以掌握我國藥品生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品出口及生產(chǎn)質(zhì)量管理情況，掌握主要國際組織和國外藥品監(jiān)管機構(gòu)檢查情況，評估分析風(fēng)險信號、為藥品檢查工作提供參考。




一、檢查基本情況




2017年共組織完成國外觀察檢查84次，涉及企業(yè)81家，涵蓋浙江、廣東等23個�。ㄊ校�，其中浙江、廣東、北京、河北、江蘇、山東占60%，與上年度相比基本一致。










圖6-1 2017年國外藥品檢查觀察各�。ㄊ校┓植记闆r




2017年檢查觀察涉及的檢查機構(gòu)包括美國食品藥品管理局（US FDA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）、歐洲藥品質(zhì)量理事會（EDQM）、德國漢堡健康及消費者保護部（BGV）、巴西衛(wèi)生監(jiān)督局（ANVISA）、印度藥物管制總局（DCGI）、英國藥品與健康產(chǎn)品管理局（MHRA）、意大利藥品管理局(AIFA)、泰國食品藥品管理局、荷蘭健康監(jiān)察局(IGZ）、聯(lián)合國兒童基金會（UNICEF)、歐洲藥品管理局（EMA）、坦桑尼亞食品藥品監(jiān)督管理局、俄羅斯聯(lián)邦國家藥物和GMP研究院(FSI“SID&GP”)和哥倫比亞藥監(jiān)局等15個國際組織或國外藥品監(jiān)管部門。其中發(fā)現(xiàn)9家制藥企業(yè)存在嚴重缺陷，未通過國外監(jiān)管/檢查機構(gòu)的現(xiàn)場檢查（占比約11%）。










圖6-2 2017年國外藥品檢查觀察情況




與2016年相比，發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷的企業(yè)占比基本一致（均為11%）。在9家未通過檢查的企業(yè)中，多數(shù)嚴重缺陷項均涉及數(shù)據(jù)可靠性問題（包括重復(fù)測試至合格、刪除數(shù)據(jù)、選擇性使用數(shù)據(jù)、試進樣、記錄不及時、記錄不真實、數(shù)據(jù)和記錄缺失、文件記錄控制不足等），部分企業(yè)涉及到檢驗方法錯誤、質(zhì)量管理體系存在系統(tǒng)性缺陷、故意隱瞞阿莫西林合成中間體等問題�？傮w上，數(shù)據(jù)可靠性問題較為突出，這也是2017年國內(nèi)企業(yè)接受國外檢查發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷的主要方面。對于未通過檢查的藥品生產(chǎn)企業(yè)，已經(jīng)要求各地加強日常監(jiān)管督促企業(yè)持續(xù)合規(guī)，同時將觀察檢查發(fā)現(xiàn)的問題，作為風(fēng)險信號，在下一年度跟蹤檢查中也一并考慮加強跟蹤。




2017年檢查觀察共涉及170個產(chǎn)品，包括98個原料藥、26個口服固體制劑、33個注射劑、10個生物制品、3個其他產(chǎn)品。在84次檢查中涉及原料藥的檢查共46次，約占全部檢查次數(shù)的55%；涉及注射劑的檢查15次，占比18%；涉及口服固體制劑的檢查13次，約占全部檢查次數(shù)15%；涉及生物制品的檢查8次，占比10%。










表6-1 不同檢查機構(gòu)檢查藥品類型分布情況










圖6-3 不同劑型檢查情況分布




二、發(fā)現(xiàn)的主要問題




（一）整體情況分析




2017年國外觀察檢查工作共發(fā)現(xiàn)缺陷項1071項，依據(jù)2010版中國GMP正文章節(jié)對缺陷項進行分類分析發(fā)現(xiàn)：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、廠房與設(shè)施、確認與驗證、物料與產(chǎn)品六個類別的缺陷占了全部缺陷的88%。與2016年相比，“廠房與設(shè)施”部分缺陷由第6位上升至第4位，占比由9.1%增加至11.0%，呈現(xiàn)增長趨勢，其余缺陷分布情況基本一致。










圖6-4 2017年國外藥品檢查觀察缺陷排列圖




在國外藥品GMP檢查中，“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分共提出了299條缺陷，占總?cè)毕輸?shù)的27.9%，位居首位，主要問題集中在偏差處理與CAPA、實驗室計算機化分析儀器的管理、變更控制、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、超標/超趨勢結(jié)果處理、微生物檢驗管理、檢驗相關(guān)物料管理、取樣及實驗室未遵循控制程序的規(guī)定�！拔募�管理”部分出現(xiàn)的缺陷居第二位，主要問題集中在記錄完整性和可追溯性、文件完整性、文件的生命周期管理、記錄操作四個方面�！霸O(shè)備”部分的缺陷居第三位，主要問題包括設(shè)備的使用與清潔、維護與維修、校準、設(shè)計選型安裝改造、制水系統(tǒng)管理�！皬S房與設(shè)施”部分的缺陷主要集中在降低污染和交叉污染的措施、廠房設(shè)施的生命周期管理、環(huán)境控制、人員進出控制�！按_認與驗證”方面的主要問題包括驗證的科學(xué)性、驗證管理、驗證有效性�！拔锪吓c產(chǎn)品”部分出現(xiàn)的缺陷項集中在物料與產(chǎn)品標識、供應(yīng)商管理、物料流程管理、放行管理、物料與產(chǎn)品標準的合規(guī)性等五個方面。




（二）部分國外藥品監(jiān)管/檢查機構(gòu)缺陷分布情況




盡管不同藥品監(jiān)管/檢查機構(gòu)對藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查的重點存在一定差異，但通過對2017年國外觀察檢查中的缺陷情況分析發(fā)現(xiàn)缺陷分布情況基本一致。










圖6-5 WHO、EDQM 、US FDA 及德國BGV檢查缺陷分布




與整體檢查缺陷分布情況相同，WHO、EDQM 、US FDA 及德國BGV的檢查發(fā)現(xiàn)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、廠房與設(shè)施等六個部分出現(xiàn)的缺陷相對較多。




編輯：黃依芮