牽一發(fā)而動全球
2008/10/24  閱讀數(shù)：

作為全球最大藥物市場和全球藥物審批最嚴格的監(jiān)管當局，美國食品藥品管理局（以下簡稱FDA），其一舉一動牽動著全球制藥業(yè)的神經(jīng)。其行動既反映了醫(yī)藥研究的變化，也透視著市場的變化，更影響著企業(yè)發(fā)展的方向。日前，數(shù)位美國FDA在職和曾就職的官員與美國藥政研究學者一同來到杭州，為中國企業(yè)家解讀了FDA的最新政策。


　　




　　審批政策




　　主持人：獲得FDA審批的藥物數(shù)量越來越少，人們一方面面臨著民眾呼吁更高藥物安全保障的壓力，一方面面臨著在疾病面前痛苦掙扎的患者和無計可施的醫(yī)生對于新藥的渴求。越來越多的進口藥品和跨國外包合作，F(xiàn)DA從源頭加強安監(jiān)的理念會促使它做出什么樣的新舉措？




　　增員增效




　　Frances Richmond博士：FDA面臨著多方的沉重壓力，包括新藥數(shù)量減少、已經(jīng)上市的藥品發(fā)生問題、國會非常關(guān)注藥物安全的監(jiān)督情況、與醫(yī)療衛(wèi)生人員的溝通令人擔憂，同時進口產(chǎn)品不斷在增加。2007年醫(yī)藥研發(fā)投入比2001年增加了1倍，但是通過批準的藥物數(shù)量卻沒有增加幾個。




　　FDA將增加1300個生物醫(yī)學相關(guān)的職位，強化維護公共衛(wèi)生安全的使命。安全已經(jīng)成為最主要的焦點，尤其是上市產(chǎn)品的監(jiān)管，建議藥品上市后5年再次進行綜合評估。FDA擬加強培訓，仔細審核安檢和稽查的流程，為此提出了“安全第一方案”（Safety First Initiative），調(diào)整內(nèi)部組織。




　　設置海外安檢部門，與保險公司和政府的保險付費部門合作，建立大型整合的資料庫，更新簡化通報系統(tǒng)。這一系列動作被形象地命名為“步哨方案”（Sentnel Initiative）。




　　在新藥審批方面，F(xiàn)DA通過“關(guān)鍵途徑”（Crtical Path）方案來鼓勵藥品發(fā)展，并且有望減小新藥研發(fā)尤其是臨床試驗的時間和費用�，F(xiàn)已有三種思路運用于這一方案之中：第一種是替代性標記物（Surrogate markers），指在人和動物的試驗中找到標記物，在藥品試驗中只要出現(xiàn)標志物指證就可以直接等同結(jié)論。第二種是可調(diào)節(jié)的臨床設計（Adaptive trials），預先有多套設計，一旦一個設計的試驗結(jié)果不利，就可轉(zhuǎn)向后續(xù)方案而不必從頭再來。第三種是構(gòu)建模型（Modeling）來替代人和動物試驗。




　　通過增加專業(yè)人員和優(yōu)化藥物審批程序，F(xiàn)DA期望能夠在保證藥物安全的同時，提高藥物審批上市的數(shù)量和質(zhì)量。




　　簡化仿制藥新藥申請




　　吳偉成博士：未來幾年是美國專利藥物專利失效的高峰期，仿制藥在美國的市場占有率不斷提高，并且這一趨勢還將繼續(xù)。FDA從2007年開始對仿制藥的申請采取了簡化的程序，加快產(chǎn)品上市。




　　美國仿制藥的注冊要求在于與FDA批準的參考目錄藥物具有相同的活性成分、相同的給藥途徑、相同的劑型劑量和相同的適用癥。而與參考目錄藥物略有不同的藥物就可以申請適用簡化新藥申請。包括改變了給藥途徑、劑型和劑量等。




　　申請的內(nèi)容要求有四個部分的文件提供。第一部分是專利及獨享權(quán)證書，需要仿制藥物對應的原創(chuàng)藥沒有申請專利、專利已經(jīng)失效、在失效前不銷售仿制藥、專利無效且仿制藥不侵犯專利四種可能性。第一個挑戰(zhàn)專利的申請人可以獲得180d的市場獨享權(quán)。而如果被起訴，則FDA在30個月內(nèi)不能批準簡略新藥申請。后面三部分文件分別是標簽及說明書、化學及制造工藝控制、生物等效性。




　　FDA對于仿制藥的申請并不收取費用，且修訂了簡略新藥申請的模板，公布了申請人需要回答的有關(guān)化學和制造工藝的一系列問題。




　　在批準前，F(xiàn)DA會核實申請數(shù)據(jù)的可靠性，審查申報批次的化學及制造工藝控制，并且檢查制造廠的cGMP達標狀況。　　




　　現(xiàn)場檢查




　　主持人：目前有超過50個中國公司在排隊準備接受來自美國和歐盟的現(xiàn)場GMP檢查。而就在今年9月，F(xiàn)DA對于南星公司的兩個工廠發(fā)出警告信，并且嚴禁30個產(chǎn)品進入美國市場。其原因就是這兩個工廠在FDA進行的GMP現(xiàn)場抽查中不過關(guān)。這就引起更多準備接受FDA檢查或者已經(jīng)通過FDA檢查的制藥企業(yè)的重視，如何應對現(xiàn)場檢查？需要做哪些準備呢？




　　人的質(zhì)量控制是核心




　　C．Benson Kuo博士：從南星警告信事件的分析中，我們發(fā)現(xiàn)FDA開出警告信主要在于海外官員在突擊檢查中發(fā)現(xiàn)了書面記錄報告不完整、員工對****作工作職責不清、兩個產(chǎn)品無區(qū)分地使用一條產(chǎn)品線等。驗證過程和質(zhì)量管理始終是對人的質(zhì)量管理是這一事件的警示點。




　　截至2007年，F(xiàn)DA有超過800名海外檢查官員。他們可能隨時出現(xiàn)在制藥公司的大門口，實行突擊檢查，而差旅賬單在返程后郵寄到被檢公司，檢查工作本身并不收取費用。當然，還有一部分是事前通知的，這部分檢查都有明確的檢查項目，而除此以外的檢查都可能是突擊式的。




　　FDA的檢查主要有五個方面：第一種是例行檢查，一般制藥企業(yè)兩年可能會被檢查一次；第二種是新工廠建成投產(chǎn)或者廠房設施的更新；第三種是新產(chǎn)品投產(chǎn)；第四種是制造工藝等發(fā)生變化；第五種是顧客投訴。




　　在檢查方式上，既有可能是按照生產(chǎn)工藝的順序展開，也有可能實行全面性的檢查，還有可能只是重點性地檢查關(guān)鍵步驟、標準****作規(guī)程等。檢查的項目有七個主要系統(tǒng)，分別是：管理、設計、生產(chǎn)過程、文件、物料、生產(chǎn)工具和設備控制、糾正預防。




　　可見，檢查中生產(chǎn)設備和生產(chǎn)工具方面的比例并不高，在達標的基礎上關(guān)鍵是設備使用者對于職責的明確和整個生產(chǎn)流程的科學性、安全性和可追溯性。




　　牽手當?shù)仄髽I(yè)凸顯中國比較優(yōu)勢




　　歐陽青：深圳立健從原料藥出口企業(yè)升級到制劑出口企業(yè)，目前有4個抗生素產(chǎn)品在歐洲市場銷售，并且在德國合資建立了工廠。結(jié)合切身體驗，談談中國產(chǎn)品如何進入歐美成熟市場的經(jīng)驗和思考。




　　中國企業(yè)進入國際市場很大程度取決于項目的戰(zhàn)略選擇和決心。首先要有優(yōu)勢項目，在品種的選擇上要有特色，最好是能夠填補國外產(chǎn)品的不足。作為初進國際市場的中國企業(yè)，單打獨斗顯然不行，可以選擇良好的當?shù)睾献骰锇�。接下來要有從研發(fā)到生產(chǎn)以及市場的長期的發(fā)展思路和戰(zhàn)略。中國企業(yè)在國際化的過程中也是一個參與國際分工的過程，因此要依據(jù)中國的相對優(yōu)勢來定位。




　　事實上，歐洲并不存在“進口制劑”，要想讓中國產(chǎn)品在歐洲上市，必須在歐洲有生產(chǎn)主體。這也是歐洲的藥監(jiān)部門確保管轄處罰實施的一種確保措施，有點“借牌生產(chǎn)”的意思。這就更加需要在當?shù)赜泻献鞴�司�?/p>


　　立健的在華生產(chǎn)工廠通過了歐盟cGMP認證，其檢查指導思想與美國有相似之處，也值得參考。第一，cGMP強調(diào)的是動態(tài)的GMP管理理念，全面動態(tài)的認證是保證質(zhì)量的關(guān)鍵。第二，全面了解相關(guān)的法規(guī)，并且領會其主旨，有針對性地設計生產(chǎn)。第三，適合產(chǎn)品生產(chǎn)的硬件條件，并非要最新最好的硬件設備，而是適合的，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的即可。第四，適合企業(yè)的文件體系，這一點是符合標準生產(chǎn)可追溯要求的。第五，在生產(chǎn)中確認，校正和驗證的過程循環(huán)進行，不斷地總結(jié)和提高。第六，加強對員工的培訓，cGMP的檢查有可能直接現(xiàn)場提問任何一個工作人員，測試后者是否對其工作職責有著明確的認識�！　�




　　植物藥前景




　　主持人：中國是以中藥為代表的植物藥大國，在其國際化的強烈需求下，美國這個世界上最大的藥物市場對中藥是否會有“偏見”？理解是否還會存在嚴重的“文化沖突”？




　　個性化醫(yī)學與中醫(yī)藥相通




　　John Duan博士：在藥物研發(fā)的同時，要關(guān)注醫(yī)學研究的變化。以往任何藥物大發(fā)展都和醫(yī)學的重大突破有著密切的關(guān)系。當今醫(yī)學和藥學的聯(lián)系更加緊密，由此產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化科學正在蓬勃興起。這將推動藥物開發(fā)進入新時代，因為可以采用新的工具、新的研究模式，并且有創(chuàng)新的試驗設計，F(xiàn)DA的關(guān)鍵路徑方案正是對這種趨勢的認同與配合。




　　臨床研究將從傳統(tǒng)模式向?qū)W習——確認模式轉(zhuǎn)變。學習就是優(yōu)化對疾病藥物及量效關(guān)系的認識，以最大程度提高藥品對小規(guī)模受試人群的臨床療效，獲得針對設定的適應癥的用藥方案，并達到預期的效果。確認是優(yōu)化臨床研究過程，以達到藥品對大規(guī)模受試人群的效用。準確書寫藥品標簽，保證藥師能提供患者個性化治療。這與中醫(yī)中藥的個體治療是有很大相似之處的。




　　現(xiàn)代藥物研究中的生物標記物對于植物藥的審批有著支持作用。生物標記物能夠證明與臨床指征有關(guān)就可以為FDA所接納，而未必要到最后的治療結(jié)果出現(xiàn)。對于中藥在西方市場的發(fā)展，尋找合適的適應癥是特別重要的，要針對西藥沒有辦法治療的疑難雜癥或者西藥副作用大的用藥領域。




　　Tom Du博士：一個植物藥產(chǎn)品如何進入美國市場呢？可以有三種身份：一是營養(yǎng)補充劑，這廣為大家所熟悉；二是OTC；三是植物藥。回顧美國藥物法規(guī)的發(fā)展歷史可以驚訝地發(fā)現(xiàn)，植物藥法規(guī)在2004年以法規(guī)形式出臺，是在沒有一個植物藥獲批的情況下推出的。這顯示出FDA對于植物藥療效的認可和歡迎態(tài)度。需要指出的是，有動物礦石入藥的也屬于此法規(guī)之列。




　　FDA對于藥品的審批標準是安全有效，而不會拘泥在是化學藥物、植物藥物還是生物藥物。因此，F(xiàn)DA并沒有一定要求已經(jīng)投放在其他國家證明有效的植物藥或者在美國作為營養(yǎng)品等使用的植物藥有確定的活性訊息。但是產(chǎn)品的質(zhì)量從源頭上控制、產(chǎn)品的一致性和穩(wěn)定性都需要確定和保證。另外，能夠提供以往的臨床數(shù)據(jù)也有利于審批。




　　FDA只通過了一個植物藥，目前和黃有一個抗腫瘤植物藥直接進入了二期臨床試驗。結(jié)合中藥的使用歷史，中國有希望開發(fā)更多的植物藥在美上市。




　　今年10月，美國FDA將在中國設立分支機構(gòu)，并且可能陸續(xù)在四個城市設立功能有所側(cè)重的分支機構(gòu)。這是美國FDA首次在本土以外設立分支機構(gòu)，這意味著FDA在改變。這也將為中國企業(yè)近距離了解FDA的政策精神，加快國際化進程提供契機

編輯：商務部