牽一發(fā)而動(dòng)全球
2008/10/24   來源：中國(guó)網(wǎng)  閱讀數(shù)：

作為全球最大藥物市場(chǎng)和全球藥物審批最嚴(yán)格的監(jiān)管當(dāng)局，美國(guó)食品藥品管理局（以下簡(jiǎn)稱FDA），其一舉一動(dòng)牽動(dòng)著全球制藥業(yè)的神經(jīng)。其行動(dòng)既反映了醫(yī)藥研究的變化，也透視著市場(chǎng)的變化，更影響著企業(yè)發(fā)展的方向。日前，數(shù)位美國(guó)FDA在職和曾就職的官員與美國(guó)藥政研究學(xué)者一同來到杭州，為中國(guó)企業(yè)家解讀了FDA的最新政策。


　　




　　審批政策




　　主持人：獲得FDA審批的藥物數(shù)量越來越少，人們一方面面臨著民眾呼吁更高藥物安全保障的壓力，一方面面臨著在疾病面前痛苦掙扎的患者和無計(jì)可施的醫(yī)生對(duì)于新藥的渴求。越來越多的進(jìn)口藥品和跨國(guó)外包合作，F(xiàn)DA從源頭加強(qiáng)安監(jiān)的理念會(huì)促使它做出什么樣的新舉措？




　　增員增效




　　Frances Richmond博士：FDA面臨著多方的沉重壓力，包括新藥數(shù)量減少、已經(jīng)上市的藥品發(fā)生問題、國(guó)會(huì)非常關(guān)注藥物安全的監(jiān)督情況、與醫(yī)療衛(wèi)生人員的溝通令人擔(dān)憂，同時(shí)進(jìn)口產(chǎn)品不斷在增加。2007年醫(yī)藥研發(fā)投入比2001年增加了1倍，但是通過批準(zhǔn)的藥物數(shù)量卻沒有增加幾個(gè)。




　　FDA將增加1300個(gè)生物醫(yī)學(xué)相關(guān)的職位，強(qiáng)化維護(hù)公共衛(wèi)生安全的使命。安全已經(jīng)成為最主要的焦點(diǎn)，尤其是上市產(chǎn)品的監(jiān)管，建議藥品上市后5年再次進(jìn)行綜合評(píng)估。FDA擬加強(qiáng)培訓(xùn)，仔細(xì)審核安檢和稽查的流程，為此提出了“安全第一方案”（Safety First Initiative），調(diào)整內(nèi)部組織。




　　設(shè)置海外安檢部門，與保險(xiǎn)公司和政府的保險(xiǎn)付費(fèi)部門合作，建立大型整合的資料庫(kù)，更新簡(jiǎn)化通報(bào)系統(tǒng)。這一系列動(dòng)作被形象地命名為“步哨方案”（Sentnel Initiative）。




　　在新藥審批方面，F(xiàn)DA通過“關(guān)鍵途徑”（Crtical Path）方案來鼓勵(lì)藥品發(fā)展，并且有望減小新藥研發(fā)尤其是臨床試驗(yàn)的時(shí)間和費(fèi)用�，F(xiàn)已有三種思路運(yùn)用于這一方案之中：第一種是替代性標(biāo)記物（Surrogate markers），指在人和動(dòng)物的試驗(yàn)中找到標(biāo)記物，在藥品試驗(yàn)中只要出現(xiàn)標(biāo)志物指證就可以直接等同結(jié)論。第二種是可調(diào)節(jié)的臨床設(shè)計(jì)（Adaptive trials），預(yù)先有多套設(shè)計(jì)，一旦一個(gè)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)結(jié)果不利，就可轉(zhuǎn)向后續(xù)方案而不必從頭再來。第三種是構(gòu)建模型（Modeling）來替代人和動(dòng)物試驗(yàn)。




　　通過增加專業(yè)人員和優(yōu)化藥物審批程序，F(xiàn)DA期望能夠在保證藥物安全的同時(shí)，提高藥物審批上市的數(shù)量和質(zhì)量。




　　簡(jiǎn)化仿制藥新藥申請(qǐng)




　　吳偉成博士：未來幾年是美國(guó)專利藥物專利失效的高峰期，仿制藥在美國(guó)的市場(chǎng)占有率不斷提高，并且這一趨勢(shì)還將繼續(xù)。FDA從2007年開始對(duì)仿制藥的申請(qǐng)采取了簡(jiǎn)化的程序，加快產(chǎn)品上市。




　　美國(guó)仿制藥的注冊(cè)要求在于與FDA批準(zhǔn)的參考目錄藥物具有相同的活性成分、相同的給藥途徑、相同的劑型劑量和相同的適用癥。而與參考目錄藥物略有不同的藥物就可以申請(qǐng)適用簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)。包括改變了給藥途徑、劑型和劑量等。




　　申請(qǐng)的內(nèi)容要求有四個(gè)部分的文件提供。第一部分是專利及獨(dú)享權(quán)證書，需要仿制藥物對(duì)應(yīng)的原創(chuàng)藥沒有申請(qǐng)專利、專利已經(jīng)失效、在失效前不銷售仿制藥、專利無效且仿制藥不侵犯專利四種可能性。第一個(gè)挑戰(zhàn)專利的申請(qǐng)人可以獲得180d的市場(chǎng)獨(dú)享權(quán)。而如果被起訴，則FDA在30個(gè)月內(nèi)不能批準(zhǔn)簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)。后面三部分文件分別是標(biāo)簽及說明書、化學(xué)及制造工藝控制、生物等效性。




　　FDA對(duì)于仿制藥的申請(qǐng)并不收取費(fèi)用，且修訂了簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)的模板，公布了申請(qǐng)人需要回答的有關(guān)化學(xué)和制造工藝的一系列問題。




　　在批準(zhǔn)前，F(xiàn)DA會(huì)核實(shí)申請(qǐng)數(shù)據(jù)的可靠性，審查申報(bào)批次的化學(xué)及制造工藝控制，并且檢查制造廠的cGMP達(dá)標(biāo)狀況�！　�




　　現(xiàn)場(chǎng)檢查




　　主持人：目前有超過50個(gè)中國(guó)公司在排隊(duì)準(zhǔn)備接受來自美國(guó)和歐盟的現(xiàn)場(chǎng)GMP檢查。而就在今年9月，F(xiàn)DA對(duì)于南星公司的兩個(gè)工廠發(fā)出警告信，并且嚴(yán)禁30個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。其原因就是這兩個(gè)工廠在FDA進(jìn)行的GMP現(xiàn)場(chǎng)抽查中不過關(guān)。這就引起更多準(zhǔn)備接受FDA檢查或者已經(jīng)通過FDA檢查的制藥企業(yè)的重視，如何應(yīng)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查？需要做哪些準(zhǔn)備呢？




　　人的質(zhì)量控制是核心




　　C．Benson Kuo博士：從南星警告信事件的分析中，我們發(fā)現(xiàn)FDA開出警告信主要在于海外官員在突擊檢查中發(fā)現(xiàn)了書面記錄報(bào)告不完整、員工對(duì)****作工作職責(zé)不清、兩個(gè)產(chǎn)品無區(qū)分地使用一條產(chǎn)品線等。驗(yàn)證過程和質(zhì)量管理始終是對(duì)人的質(zhì)量管理是這一事件的警示點(diǎn)。




　　截至2007年，F(xiàn)DA有超過800名海外檢查官員。他們可能隨時(shí)出現(xiàn)在制藥公司的大門口，實(shí)行突擊檢查，而差旅賬單在返程后郵寄到被檢公司，檢查工作本身并不收取費(fèi)用。當(dāng)然，還有一部分是事前通知的，這部分檢查都有明確的檢查項(xiàng)目，而除此以外的檢查都可能是突擊式的。




　　FDA的檢查主要有五個(gè)方面：第一種是例行檢查，一般制藥企業(yè)兩年可能會(huì)被檢查一次；第二種是新工廠建成投產(chǎn)或者廠房設(shè)施的更新；第三種是新產(chǎn)品投產(chǎn)；第四種是制造工藝等發(fā)生變化；第五種是顧客投訴。




　　在檢查方式上，既有可能是按照生產(chǎn)工藝的順序展開，也有可能實(shí)行全面性的檢查，還有可能只是重點(diǎn)性地檢查關(guān)鍵步驟、標(biāo)準(zhǔn)****作規(guī)程等。檢查的項(xiàng)目有七個(gè)主要系統(tǒng)，分別是：管理、設(shè)計(jì)、生產(chǎn)過程、文件、物料、生產(chǎn)工具和設(shè)備控制、糾正預(yù)防。




　　可見，檢查中生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)工具方面的比例并不高，在達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上關(guān)鍵是設(shè)備使用者對(duì)于職責(zé)的明確和整個(gè)生產(chǎn)流程的科學(xué)性、安全性和可追溯性。




　　牽手當(dāng)?shù)仄髽I(yè)凸顯中國(guó)比較優(yōu)勢(shì)




　　歐陽(yáng)青：深圳立健從原料藥出口企業(yè)升級(jí)到制劑出口企業(yè)，目前有4個(gè)抗生素產(chǎn)品在歐洲市場(chǎng)銷售，并且在德國(guó)合資建立了工廠。結(jié)合切身體驗(yàn)，談?wù)勚袊?guó)產(chǎn)品如何進(jìn)入歐美成熟市場(chǎng)的經(jīng)驗(yàn)和思考。




　　中國(guó)企業(yè)進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)很大程度取決于項(xiàng)目的戰(zhàn)略選擇和決心。首先要有優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目，在品種的選擇上要有特色，最好是能夠填補(bǔ)國(guó)外產(chǎn)品的不足。作為初進(jìn)國(guó)際市場(chǎng)的中國(guó)企業(yè)，單打獨(dú)斗顯然不行，可以選擇良好的當(dāng)?shù)睾献骰锇椤＝酉聛硪�有從研發(fā)到生產(chǎn)以及市場(chǎng)的長(zhǎng)期的發(fā)展思路和戰(zhàn)略。中國(guó)企業(yè)在國(guó)際化的過程中也是一個(gè)參與國(guó)際分工的過程，因此要依據(jù)中國(guó)的相對(duì)優(yōu)勢(shì)來定位。




　　事實(shí)上，歐洲并不存在“進(jìn)口制劑”，要想讓中國(guó)產(chǎn)品在歐洲上市，必須在歐洲有生產(chǎn)主體。這也是歐洲的藥監(jiān)部門確保管轄處罰實(shí)施的一種確保措施，有點(diǎn)“借牌生產(chǎn)”的意思。這就更加需要在當(dāng)?shù)赜泻献鞴�司�?/p>


　　立健的在華生產(chǎn)工廠通過了歐盟cGMP認(rèn)證，其檢查指導(dǎo)思想與美國(guó)有相似之處，也值得參考。第一，cGMP強(qiáng)調(diào)的是動(dòng)態(tài)的GMP管理理念，全面動(dòng)態(tài)的認(rèn)證是保證質(zhì)量的關(guān)鍵。第二，全面了解相關(guān)的法規(guī)，并且領(lǐng)會(huì)其主旨，有針對(duì)性地設(shè)計(jì)生產(chǎn)。第三，適合產(chǎn)品生產(chǎn)的硬件條件，并非要最新最好的硬件設(shè)備，而是適合的，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的即可。第四，適合企業(yè)的文件體系，這一點(diǎn)是符合標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)可追溯要求的。第五，在生產(chǎn)中確認(rèn)，校正和驗(yàn)證的過程循環(huán)進(jìn)行，不斷地總結(jié)和提高。第六，加強(qiáng)對(duì)員工的培訓(xùn)，cGMP的檢查有可能直接現(xiàn)場(chǎng)提問任何一個(gè)工作人員，測(cè)試后者是否對(duì)其工作職責(zé)有著明確的認(rèn)識(shí)�！　�




　　植物藥前景




　　主持人：中國(guó)是以中藥為代表的植物藥大國(guó)，在其國(guó)際化的強(qiáng)烈需求下，美國(guó)這個(gè)世界上最大的藥物市場(chǎng)對(duì)中藥是否會(huì)有“偏見”？理解是否還會(huì)存在嚴(yán)重的“文化沖突”？




　　個(gè)性化醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥相通




　　John Duan博士：在藥物研發(fā)的同時(shí)，要關(guān)注醫(yī)學(xué)研究的變化。以往任何藥物大發(fā)展都和醫(yī)學(xué)的重大突破有著密切的關(guān)系。當(dāng)今醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的聯(lián)系更加緊密，由此產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化科學(xué)正在蓬勃興起。這將推動(dòng)藥物開發(fā)進(jìn)入新時(shí)代，因?yàn)榭梢圆捎眯碌墓ぞ�、新的研究模式，并且有�?chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，F(xiàn)DA的關(guān)鍵路徑方案正是對(duì)這種趨勢(shì)的認(rèn)同與配合。




　　臨床研究將從傳統(tǒng)模式向?qū)W習(xí)——確認(rèn)模式轉(zhuǎn)變。學(xué)習(xí)就是優(yōu)化對(duì)疾病藥物及量效關(guān)系的認(rèn)識(shí)，以最大程度提高藥品對(duì)小規(guī)模受試人群的臨床療效，獲得針對(duì)設(shè)定的適應(yīng)癥的用藥方案，并達(dá)到預(yù)期的效果。確認(rèn)是優(yōu)化臨床研究過程，以達(dá)到藥品對(duì)大規(guī)模受試人群的效用。準(zhǔn)確書寫藥品標(biāo)簽，保證藥師能提供患者個(gè)性化治療。這與中醫(yī)中藥的個(gè)體治療是有很大相似之處的。




　　現(xiàn)代藥物研究中的生物標(biāo)記物對(duì)于植物藥的審批有著支持作用。生物標(biāo)記物能夠證明與臨床指征有關(guān)就可以為FDA所接納，而未必要到最后的治療結(jié)果出現(xiàn)。對(duì)于中藥在西方市場(chǎng)的發(fā)展，尋找合適的適應(yīng)癥是特別重要的，要針對(duì)西藥沒有辦法治療的疑難雜癥或者西藥副作用大的用藥領(lǐng)域。




　　Tom Du博士：一個(gè)植物藥產(chǎn)品如何進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)呢？可以有三種身份：一是營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，這廣為大家所熟悉；二是OTC；三是植物藥。回顧美國(guó)藥物法規(guī)的發(fā)展歷史可以驚訝地發(fā)現(xiàn)，植物藥法規(guī)在2004年以法規(guī)形式出臺(tái)，是在沒有一個(gè)植物藥獲批的情況下推出的。這顯示出FDA對(duì)于植物藥療效的認(rèn)可和歡迎態(tài)度。需要指出的是，有動(dòng)物礦石入藥的也屬于此法規(guī)之列。




　　FDA對(duì)于藥品的審批標(biāo)準(zhǔn)是安全有效，而不會(huì)拘泥在是化學(xué)藥物、植物藥物還是生物藥物。因此，F(xiàn)DA并沒有一定要求已經(jīng)投放在其他國(guó)家證明有效的植物藥或者在美國(guó)作為營(yíng)養(yǎng)品等使用的植物藥有確定的活性訊息。但是產(chǎn)品的質(zhì)量從源頭上控制、產(chǎn)品的一致性和穩(wěn)定性都需要確定和保證。另外，能夠提供以往的臨床數(shù)據(jù)也有利于審批。




　　FDA只通過了一個(gè)植物藥，目前和黃有一個(gè)抗腫瘤植物藥直接進(jìn)入了二期臨床試驗(yàn)。結(jié)合中藥的使用歷史，中國(guó)有希望開發(fā)更多的植物藥在美上市。




　　今年10月，美國(guó)FDA將在中國(guó)設(shè)立分支機(jī)構(gòu)，并且可能陸續(xù)在四個(gè)城市設(shè)立功能有所側(cè)重的分支機(jī)構(gòu)。這是美國(guó)FDA首次在本土以外設(shè)立分支機(jī)構(gòu)，這意味著FDA在改變。這也將為中國(guó)企業(yè)近距離了解FDA的政策精神，加快國(guó)際化進(jìn)程提供契機(jī)

編輯：商務(wù)部