西他沙星大生產(chǎn)工藝技術轉讓

發(fā)布時間：2017/10/23 10:37:00　瀏覽次數(shù)：574　類別：其它

詳情介紹

【項目名稱】西他沙星大生產(chǎn)工藝轉讓（可以先提供生產(chǎn)工藝，客戶確認后付款）

西他沙星（sitafloxacin hydrate）化學名為7-[(7S)-7- 氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5- 基]-8- 氯-6- 氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]- 1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，是**制藥三共株式會社（Daiichi Sankyo）開發(fā)的一廣譜喹諾酮類抗菌藥，臨床用其一水合物，用于治療嚴重難治性感染性疾病。本品可開發(fā)成口服給藥也可注射給藥。該口服喹諾酮藥Gracevit(sitafloxacin，西他沙星)(I)已在世界**個市場日本上市。補償價定在每50mg片劑228日元(2．17美元)，10 細顆粒劑每包576日元。　
本品由于結構中含有一個順式氟環(huán)丙胺基團，而具有良好的藥代動力學特性，并可以減輕不良反應，其體外抗菌活性較大多數(shù)同類藥物明顯增強。本品不僅**增強了對革蘭陽性菌的抗菌活性，而且對臨床分離的許多耐氟喹諾酮類的菌株也具有抗菌活性。關于本品體外抗菌活性的研究證明，本品具有廣譜抗菌作用，不僅對革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對革蘭陽性菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、厭氧菌（包括脆弱類桿菌）以及支原體、衣原體等具有較強的抗菌活性，對許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。本品口服吸收好、生物利用率大于 70%，組織分布廣，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的多種組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度，因此，本品可望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等單一或混合細菌感染的重要藥物。
研發(fā)公司：**制藥三共株式會社（Daiichi Sankyo）批準日期：2008年5月國內(nèi)申報情況：CDE受理2家國外上市情況：西他沙星（sitafloxacin hydrate）是**制藥三共株式會社（Daiichi Sankyo）開發(fā)的一廣譜喹諾酮類抗菌藥，臨床用其一水合物�？诜瑒┖图毩┮延�2008年6月在日本首次上市。注射劑型正由日本**制藥公司在日本進行III期臨床試驗，用于治療細菌感染。注射劑型在美國和歐洲進行II期臨床試驗。片劑在美國進行III期臨床試驗�！　�
西他沙星（sitafloxacin hydrate）是**制藥三共株式會社（Daiichi Sankyo）開發(fā)的一廣譜喹諾酮類抗菌藥，臨床用其一水合物�？诜瑒┖图毩┮延�2008年6月在日本首次上市。注射劑型正由日本**制藥公司在日本進行III期臨床試驗，用于治療細菌感染。注射劑型在美國和歐洲進行II期臨床試驗。片劑在美國進行III期臨床試驗，在歐洲進行II期臨床試驗，預計于2008～2009 年在美國上市。目前國內(nèi)尚沒有申報或不良反應：該化合物含有順式(1R,2S)-2- fluorocyclopropylamine基團，該基團對于西他沙星不良反應的降低和更好的藥代動力學特性是必需的。
臨床試驗表明西他沙星可以用于尿路感染、呼吸道感染和皮膚軟組織感染的治療，但目前尚無比較研究數(shù)據(jù)。作用機制：西他沙星具有廣譜抗菌作用，不僅對革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對革蘭陽性菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、厭氧菌（包括脆弱類桿菌）以及支原體、衣原體等具有較強的抗菌活性，對許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。知識產(chǎn)權狀況：本品化合物專利于1988年申請，由于我國專利法限制，該化合物專利未在我國申請，國外公司在國內(nèi)僅申請了合成工藝專利及制劑專利。通過工藝改進，可以避開國內(nèi)專利限制。藥理作用在一項研究中，對于超過5000種臨床分離菌株中的大多數(shù)革蘭氏陰性菌，西他沙星的活性要強于環(huán)丙沙星和氧氟沙星。
西他沙星對肺炎鏈球菌、 S. pyogenes、甲氧西林或喹諾酮敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、假單胞菌、Xanthomonas maltophilia、流感嗜血桿菌、 Neisseria gonorrhoeae和Bacteroides fragilis 菌的活性要強于司帕沙星（sparfloxacin）、氟羅沙星（fleroxacin）和氧氟沙星(MIC90：0.006- 3.13μg/ml)。西他沙星是其中對腸內(nèi)桿菌科活性*強的化合物。西他沙星對莫拉卡他菌（MIC90=0.025μg/ml）和醋酸鈣不動桿菌（Acinetobacter calcoaceticus，MIC90=0.39μ g/ml）的活性和司帕沙星相當。環(huán)丙沙星和妥舒沙星（tosufloxacin）對產(chǎn)酸克雷伯氏菌（K.oxytoca）的活性和西他沙星相當，環(huán)丙沙星對奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)的活性和西他沙星相當。對于其他檢測的菌株，西他沙星的活性都要強于上述抗生素（包括洛美沙星）。在另一項實驗中，西他沙星對革蘭氏陽性菌的活性是環(huán)丙沙星或左氧氟沙星的8-16倍，是妥舒沙星和司帕沙星的4-8倍。西他沙星可以抑制90%的分離菌株，包括甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌和凝血酶陰性的鏈球菌，MIC90<=0.25mg/L。
西他沙星對N. gonorrhoeae的臨床分離株，特別是攜帶有突變DNA 解旋酶的喹諾酮耐藥性菌株的活性要**強于環(huán)丙沙星、司帕沙星和左氧氟沙星。軟瓊脂稀釋法顯示西他沙星體外對厭氧菌的活性較高，MIC90分別為：Bacteroides fragilis (1mg/L)、 Clostridium difficile (0.12)、C. perfringens (0.06)、Peptostreptococci (0.12) 和Prevotella sp. (0.25)。西他沙星對檢測的**厭氧菌的活性*強，其后依次是克林沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星。藥代動力學健康志愿者單次口服西他沙星25-200mg， Cmax值以劑量依賴的方式提高，范圍為0.29-1.86μ g/ml，AUC值的范圍為1.52-12.03μg/ml×h。在禁食情況下，t1/2β為4.40-5.02h；VdSS為1.46- 1.96L/kg；tmax為1.0-1.3h；CL為285-328 ml/min。48小時尿回收率為給藥劑量的69-74%，糞便排出只占3%。給藥劑量為100mg情況下，血清蛋白結合率大約為50%。多次給藥并不會明顯影響藥代動力學，表明西他沙星不易出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象。西他沙星主要代謝產(chǎn)物是葡萄糖苷酯衍生物，約占大鼠血清藥量的30-38%，尿中藥量的5-12%。
臨床試驗以呼吸道感染、尿路感染、耳鼻喉科感染、牙科•口腔外科感染及性病感染患者為對象的臨床試驗中，西他沙星每次50mg，1日2次或每次 100mg，1日2次給藥，市場概況喹諾酮類藥近年來發(fā)展十分迅速，因其有著相對更廣的抗菌譜和抗菌活性，且兼具藥物口服和靜注劑型，目前在我國的臨床應用已經(jīng)相當普遍，尤其是新開發(fā)上市的藥物在呼吸系統(tǒng)感染疾病的治療方面具有**優(yōu)勢。從研發(fā)的角度看，喹諾酮類是當今藥物研發(fā)的熱點，國外有將近50個品種正處在研發(fā)的各個階段。上世紀90年代，以日本為代表，喹諾酮類藥物迎來**次發(fā)展高峰；進入21世紀，隨著社會的進步，許多疾

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