甲磺酸多拉司瓊及注射液

發(fā)布時間：2019/8/14 14:20:00　瀏覽次數：4586　類別：其它

詳情介紹

1項目基本介紹
【藥品名稱】甲磺酸多拉司瓊及注射液
【英文名稱】Dolasetron Mesylate Injection
【漢語拼音】Jiahuangsuan Duolasiqiong Zhusheye
【化學名稱】本品主要成份為甲磺酸多拉司瓊，其化學名稱為1H-吲哚-3-羧酸，八氫-3-氧-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-8-（2α，6α，8α，9αβ）-單甲烷磺酸鹽一水合物。
【化學結構式】

【分子式】C19H20N2O3•CH3SO3H•H2O
【分子量】438.50
【規(guī)格】5ml:100mg和1ml:12.5mg
【劑型】原料、注射劑（小水針）
【商品名】原研商品名：ANZEMET；國內商品名：立必復
【注冊分類】化藥4類
【原研情況】甲磺酸多拉司瓊(dolasetron mesilate)，由德國Hoechst Marion Roussel 公司研發(fā)，1997 年由Sanofi-Aventis（賽諾菲-安萬特）公司首次在澳大利亞上市，1998年在美國上市。本品為5-HT3 受體拮抗劑，臨床主要用于治療由化療、放療引起的術后惡心及嘔吐，止吐作用較鹽酸阿扎司瓊(azasetron hydrochloride)和鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride) 等其他5-HT3 受體拮抗劑作用更強。
【專利情況】無相關專利。
【國內注冊申報及生產情況】
A國內批文情況：原料：成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司；制劑：遼寧海思科制藥有限公司
B國內注冊申報情況：國內曾有申報粉針和片劑，但審評狀態(tài)看不到。
2.本品介紹
【處方組成】本品為甲磺酸多拉司瓊的滅菌水溶液。含有輔料：甘露醇、鹽酸
【適應癥】本品適用于腫瘤治療藥物引起的惡心或嘔吐，也可用于預防和治療手術后的惡心或嘔吐。
【用法用量】甲磺酸多拉司瓊注射液可以100mg/30*的速度快速靜注或用相容的注射溶媒（0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液）稀釋至50ml輸注15分鐘以上。稀釋后的溶液在正常光照條件下室溫24小時或冷藏48小時內穩(wěn)定。
【藥理毒理】
藥理作用：甲磺酸多拉司瓊及其活性代謝物氫化多拉司瓊（MDL-74156）是選擇性的5-HT3受體拮抗劑，而對其它已知的5-HT受體沒有作用，與多巴胺受體親和性低。一般認為化療藥物引起小腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺，5-羥色胺激活位于迷走傳出神經上的5-HT3受體引起嘔吐反射，從而產生惡心和嘔吐。本品作用機制是通過拮抗外周迷走神經末梢和中樞催吐化學感受區(qū)5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生。在健康受試者和對照臨床試驗中觀察到甲磺酸多拉司瓊可引起急性的、通常是可逆的的心電圖改變(PR和QTc延長；QRS增寬)，多拉司瓊的活性代謝物可阻斷鈉離子通道，與阻斷5-HT3受體無關。QTc延長主要是由于QRS波增寬，多拉司瓊可同時延長去極化和復極化時間（后者程度更輕）。ECG改變的頻率和幅度隨劑量增加而增加（與氫化多拉司瓊血漿峰濃度有關而與母體化合物無關）。ECG間期延長通常在6-8小時回到基線，但有些患者可持續(xù)24小時。多拉司瓊對血壓影響輕微或無影響。在健康受試者中(N=64)，甲磺酸多拉司瓊單次靜脈注射達5mg/kg不會影響瞳孔大小或產生有意義的腦電圖改變。精神神經系統(tǒng)檢查顯示甲磺酸多拉司瓊也不會改變情緒或注意力。每日多次給藥對結腸轉運無影響。對血漿催乳素濃度也無影響。
毒理作用： (1)致癌性、致突變性、生殖毒性： 24個月小鼠致癌性研究，雄性小鼠≥150mg/kg/天，肝細胞腺瘤合并肝癌的發(fā)生率**增高（p＜0.001）。小鼠口服甲磺酸多拉司瓊75.150或300mg/kg/天（225.450或900mg/m2/天），是體重50kg，體表面積1.46m2的成人臨床推薦劑量（iv. 66.6mg/m2）的3.4.6.8和13.5倍。雄性小鼠75mg/kg/天和雌性小鼠≤300mg/kg/天劑量，沒有觀察到肝腫瘤增加。 24個月大鼠致癌性研究，雄性大鼠口服甲磺酸多拉司瓊≤150mg/kg/天（900mg/m2/天，成人推薦劑量的13.5倍）和雌性大鼠口服300mg/kg/天（1800mg/m2/天，成人推薦劑量的24倍），均沒有產生腫瘤。甲磺酸多拉司瓊在Ames試驗、大鼠淋巴細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠卵巢細胞正向突變試驗、大鼠肝細胞非常規(guī)DNA合成試驗和小鼠微核試驗中沒有出現(xiàn)遺傳毒性。雌性大鼠口服甲磺酸多拉司瓊≤100mg/kg/天（600mg/m2/天，成人推薦劑量的9倍）和雄性大鼠≤400mg/kg/天（2400mg/m2/天，成人推薦劑量的36倍），對生育力和生殖能力沒有影響。 (2)致畸作用妊娠大鼠靜注≤60mg/kg/天（成人推薦劑量的5.4倍）和妊娠兔靜注≤20mg/kg/天（成人推薦劑量的3.2倍）的致畸研究，未發(fā)現(xiàn)甲磺酸多拉司瓊對大鼠生育力或胎兒有損傷的跡象。然而對孕婦尚沒有充分、良好的對照研究。因為動物的生殖研究不能完全準確預測人類的反應，故孕婦應在確實需要時才使用本品。
3.技術方面
原料工藝：我們在文獻工藝基礎上進行改進和優(yōu)化，使產品質量和收率更得到提高并且盡量選擇了三類有機溶劑，減少毒性污染，從而降低生產成本。制劑工藝無特殊設備，終產品的質量得到預計的要求。
4.綜合分析
惡心、嘔吐是腫瘤化療中*常見的不良反應。以上的化療病人均會出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐。嚴重的嘔吐不僅使患者感到不適、意志消沉,而且會導致電解質失衡、營養(yǎng)缺乏,嚴重削弱機體自身抵抗力,甚至部分病人常因嘔吐反應對化療產生恐懼,以致中斷治療，耽誤控制腫瘤的時機,*終威脅到生命。因此,深入研究臨床止吐藥不但能改善患者的生活質量,同時也能確保化療的順利進行。
臨床上的眾多止吐藥如類固醇類、吩噻嗪類、丁酞苯類和多巴胺D2拮抗劑等，均因對化療嘔吐效果不佳及副作用明顯致使在使用上倍受限制。而近年來的研究表明,以恩丹西酮、格拉司瓊、托烷司瓊為代表的一受體拮抗劑對化療所致的惡心、嘔吐卻有著明顯的療效。5-HT3受體拮抗劑應用于治療化療導致的惡心和嘔吐,其機制是化療試劑可導致大量來自腸粘膜腸嗜鉻細胞釋放5-HT,從而特異性刺激迷走傳入神經上的5-HT3受體,使迷走神經傳入沖動增多，同時在化療藥物的作用下,伴有局部腦*后區(qū)中的5-輕色胺神經元釋放5-HT,再刺激化學受器觸發(fā)區(qū)的5-HT3受體,產生沖動,觸發(fā)催吐反射。由于5-HT3受體拮抗劑的結構與5-HT極其相似,可與競爭性的5-HT結合5-HT3受體,阻止5-HT引起的嘔吐反射沖動的傳導。因此,5-HT3受體拮抗劑通過競爭5-HT,有效的阻滯外周和中樞的5-HT3受體來抑制或減少惡心和嘔吐反射的發(fā)生。同時5-HT3受體拮抗劑一類藥物自身高效、耐受性好、無錐體外系副作用等優(yōu)點,更加**其在臨床應用中具有廣闊的市場前景。
5.開發(fā)單位

聯(lián)系方式

聯(lián) 系人：李先生
聯(lián)系地址：濟南市高新區(qū)綜合保稅區(qū)港興三路北段濟南藥谷研發(fā)平臺區(qū)1號樓B座0818室
電　　話： 0571-85885083

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