琥珀酸夫羅曲坦原料+片劑技術轉讓

發(fā)布時間：2018/3/29 8:47:00　瀏覽次數：1026　類別：其它

詳情介紹

1. 項目名稱
琥珀酸夫羅曲坦原料+片劑
英文名稱：Frovatriptan Succinate
商品名稱：Frova，Migard ，Allegro
2. 注冊類別
化藥3.1 類
3. 適應癥
偏頭痛急性發(fā)作(無論有無先兆)
4. 規(guī)格
薄膜包衣片劑，2.5mg
5. 藥理作用
本品為選擇性5HTlB和5HTlD受體亞型激動劑，與5HTlB和5HTlD受體有高度親和力，
對5HT的親和力為曲坦類藥物中*強者，對GAJ3An介導的通道活性無明顯作用，與苯二氮革結合位點無明顯親和力。5HT受體拈抗劑治療偏頭痛的作用機制現有2種理論：一是活化顱內血管(包括動靜脈吻合)上的5HT．受體，引起血管收縮，從而緩解偏頭痛癥狀；另一種是活化三叉神經系上感覺神經末梢上5HTl受體而抑制炎癥神經肽原(pro—inflammatory neu—ropeptide)的釋放。目前認為本品主要抑制腦外和顱內動脈的過度舒張。
6. 國內外有關該品研究現狀或生產使用情況
Frova 2.5mg片劑的半衰期為26小時。在當前治療偏頭痛triptan類其他藥物的半衰期低于6小時的情況下，Frova是一個重要的突破。費城的Jefferson頭痛中心負責人Stephen Silberstein說：“frovatriptan具有較長的半衰期，為臨床醫(yī)生治療偏頭痛提供了進一步可選擇的藥物�！�
Frova是一種5-HT受體促效藥，對5HT(1B)和5HT(1D)受體具有高親和力，并且在偏頭痛病人中作用于腦外與顱內動脈，抑制這些血管過度擴張。Frova在臨床試驗中具有良好的耐受性。副作用表現在Frova2.5mg片劑給藥后經常出現（至少2%病人，與對照組相比發(fā)生率遠高于1%）眩暈、感覺異常、頭痛、口干、疲乏、臉色潮紅、熱或冷的感覺和胸痛。
支持FDA批準的是5項隨機、雙盲、安慰劑對照、門診患者臨床試驗。其中2項為選擇*佳劑量試驗，另外3項為評價單一劑量（2.5mg）試驗。在這些短期對照試驗中，此藥被用于治療中到重度的偏頭痛。治療有效的定義為：用藥24h內，頭痛完全消失或減輕為輕度。其他觀察指標包括一些伴隨癥狀，如惡心、嘔吐、畏光和畏聲等。
5項隨機雙盲安慰劑對照研究評價了本品治療2000多例平均年齡為42（18～69歲）的中至重度偏頭痛成年患者的療效，其中2項研究為多劑量研究，使用劑量為0.5～40mg，另3項研究的使用劑量均為2.5mg。在服藥后2小時判定受試者的頭痛反應即是否由中或重度頭痛轉為輕微頭痛或無疼痛。此外，對伴隨癥狀如惡心、嘔吐、畏光和畏聲亦予以評定。結果發(fā)現，2小時內頭痛癥狀改善的患者經例，**治療組（37%～46%）明顯高于安慰劑組（21％～27％）；頭痛癥狀完全緩解者的比例，分別為9％～14％和1%～5%；復發(fā)率分別為7%～25%和20%～31%。此外，與安慰劑相比，治療組的偏頭痛伴隨癥狀如畏光、畏聲和惡心等減少。其中一項研究將本品與舒馬普坦（sumatriptan）相比，結果發(fā)現，2小時治療反應率本品組為47%，而舒馬普坦組為37%，但在預防復發(fā)方面，本品組療效（25%）不如舒馬普坦組（32%）。
7. 市場前景
Vernon的Elkind頭痛中心的負責人Arthur Elkind博士說：“通過對frovatriptan長期和公開對照組實驗表明，是一種有效的治療藥物，得到病人較高程度的滿意。
市場調查表明，只有29%的病人聲稱對他們的偏頭痛治療非常滿意，對許多病人來說，Frova可以作為治療偏頭痛的重要的選擇藥物。偏頭痛發(fā)作一般持續(xù)4—72小時。Frova 2.5mg片劑的半衰期為26小時。在當前治療偏頭痛triptan類其他藥物的半衰期低于6小時的情況下，Frova是一個重要的突破。費城的Jefferson頭痛中心負責人Stephen Silberstein說：“frovatriptan具有較長的半衰期，為臨床醫(yī)生治療偏頭痛提供了進一步可選擇的藥物�！�
8. 知識產權情況
已有專利多數在2014和2015年過期，不影響申報。
9. 原料藥工藝路線及研究情況
現有夫羅曲坦的合成路線均是采用Fischer indo lecarbazo le環(huán)合構造咔唑環(huán), 這種方法穩(wěn)定高效, 已被廣泛使用。針對消旋體的拆分方法主要有手性HPLC 法和化學拆分兩種, 前者由于其成本較高在實際生產中很少使用, 后者相對更適合于工業(yè)化生產, 其中手性拆分劑的選擇至關重要。綜合考慮文獻路線, 并參考專利文獻確定了一條較為合理的工藝路線: 以1, 4-環(huán)己二酮為原料, 經過羰基保護、還原胺化、Fischer indo lecarbazo le合成、手性拆分、成鹽5步反應得到目標化合物琥珀酸夫羅曲坦( 1)。本路線改進了還原胺化的反應條件, 使用了手性拆分劑L -焦谷氨酸(L-PGA ), 并且優(yōu)化了純化工藝, 總收率為9.7%。
已完成小試，中試待開發(fā)。
10. 制劑工藝研究情況
已完成前期處方研究工作。

聯系方式

聯系人：高月
聯系地址：北京亦莊經濟技術開發(fā)區(qū)科創(chuàng)六街88號3號樓901室
電　　話： 0571-85885083

熱門資訊推薦

熱門企業(yè)推薦

琥珀酸夫羅曲坦原料+片劑技術轉讓

詳情介紹

聯系方式

在線留言