多利培南及粉針劑技術(shù)轉(zhuǎn)讓

發(fā)布時(shí)間：2018/3/29 8:48:00　瀏覽次數(shù)：937　類別：其它

詳情介紹

1. 項(xiàng)目名稱
多利培南及粉針劑
英文名稱：Doripenem
商品名稱：Finibax
化學(xué)結(jié)構(gòu)

2. 注冊(cè)類別
化藥3.1 類
3. 適應(yīng)癥
碳青酶烯類新廣譜抗生素，抗細(xì)菌感染
4 規(guī)格
干粉，無菌分裝。250mg/支、500mg/支
5.藥理作用
多尼培南（Doripenem）為日本鹽也義公司開發(fā)的碳青酶烯類新廣譜抗生素，具有抗菌譜廣、對(duì)絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的特點(diǎn)。
多尼培南的抗菌機(jī)理與其他β-內(nèi)酰胺抗生素相同，通過與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs）結(jié)合抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。本品與S. aureus、 E. coli、 P. aeruginosa 及其他敏感菌PBPs具有極高的親和力。多尼培南對(duì)絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，包括青霉素酶、頭孢菌素酶以及超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）。多尼培南對(duì)人脫氫肽酶（DHP-1）穩(wěn)定，在體內(nèi)不被DHP-1水解，可單獨(dú)使用。
多尼培南對(duì)厭氧或需氧的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌都有強(qiáng)大的抗菌活性�？傮w上多尼培南的抗菌活性與伊米培南、美羅培南以及ertapenem相當(dāng)。但多尼培南對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌以及耐青霉素的肺炎鏈球菌的活性明顯強(qiáng)于美羅培南。體外研究顯示：多尼培南對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌和鏈球菌的活性與伊米培南相當(dāng)，MIC90值為0.5mg/ml或更低；對(duì)腸桿菌、嗜血流感桿菌以及Moraxella catarrhalis菌科細(xì)菌具有很高的活性，MIC90值為0.032~0.5mg/ml；對(duì)伊米培南耐藥Pseudomonas aeruginosa菌也有較好的抗菌作用，MIC90值為8mg/ml，強(qiáng)于meropenem, biapenem, cefpirome, and ceftazidime；多尼培南對(duì)ceftazidime-, ciprofloxacin-, and gentamicin耐藥菌也有很好的抗菌效果。多尼培南對(duì)臨床分離的常見婦科及產(chǎn)科感染細(xì)菌有很好的抗菌作用，MIC50和MIC90分別為0.25和1mg/ml，對(duì)這些細(xì)菌子宮感染的大鼠具有良好的治療作用，提示多尼培南應(yīng)用于臨床婦科及產(chǎn)科的前景。
6.市場(chǎng)前景
據(jù)估計(jì)，全球醫(yī)院抗生素市場(chǎng)每年超過80億美元，而全球每年碳青酶烯類抗生素的市場(chǎng)價(jià)值接近10億美元，碳青酶烯類藥物在抗菌藥物市場(chǎng)中的份額還在不斷增加。根據(jù)市場(chǎng)對(duì)**、高效、廣譜抗生素用于重癥感染以及耐藥菌感染的需求，到2006年，碳青酶烯類藥物的市場(chǎng)將增加50%。因此碳青酶烯類藥物的開發(fā)成為抗感染藥物的開發(fā)熱點(diǎn)。
隨著碳青酶烯類抗生素的應(yīng)用增多，其細(xì)菌耐藥的情況也隨之產(chǎn)生，特別是在日本情況日趨嚴(yán)重；并且由于**代碳青酶烯藥物在體內(nèi)易被DHP-1水解，因此需要與DHP-1抑制劑聯(lián)合使用才能有效發(fā)揮作用。藥物作用肌理研究表明碳青酶烯類藥物通過與PBPs結(jié)合發(fā)揮抗菌作用。因此尋找新的、具有高PBPs親和力以及DHP-1抗性的碳青酶烯化合物成為該類藥物開發(fā)的重點(diǎn)。而多尼培南正好具有PBPSs親和力強(qiáng)、抗菌活性高、對(duì)DHP-1穩(wěn)定的特點(diǎn)，因此推測(cè)多尼培南具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)前景。
在我國，在國家經(jīng)濟(jì)貿(mào)易委員會(huì)統(tǒng)計(jì)年報(bào)數(shù)據(jù)中，碳青霉烯類抗生素由于在我國應(yīng)用時(shí)間較短，所以產(chǎn)能產(chǎn)量數(shù)據(jù)不能詳細(xì)統(tǒng)計(jì)到，但是通過國內(nèi)醫(yī)院近幾年的用藥情況亦可推知，碳青霉烯類抗生素的發(fā)展勢(shì)頭迅猛，其購藥金額不僅呈直線遞增趨勢(shì)，且在抗感染藥物購藥金額中的比例走勢(shì)亦是逐年上揚(yáng)，可謂發(fā)展風(fēng)頭正勁，且必將在未來的抗生素市場(chǎng)上備受矚目。隨著國內(nèi)開發(fā)環(huán)境的成熟，開發(fā)力度的加大，抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的碳青霉烯類抗生素勢(shì)必會(huì)在抗感染用藥市場(chǎng)不斷擴(kuò)大和拓展其自身的市場(chǎng)空間。
7.知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況
化合物核心專利為US5317016，EP0528678，在中國沒有申請(qǐng)專利，但鹽野義制藥株式會(huì)社在中國申請(qǐng)了以下專利：
(1) 多尼培南一種制備方法、及中間體制備方法和反應(yīng)方法，這部分專利權(quán)在2012或2013年到期。根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定在2010年8月21號(hào)開始可以進(jìn)行申報(bào)，加上注冊(cè)前研發(fā)時(shí)間，從專利角度考慮，實(shí)際上目前我們就可以應(yīng)用ZL92111069.3和ZL95104834.1的技術(shù)；多尼培南中間體反應(yīng)方法2個(gè)專利ZL93103439.6和ZL2021在2013年2月20號(hào)到期，對(duì)公司開發(fā)此產(chǎn)品影響也不會(huì)太大
（2）多尼培南四種晶體及其制備方法專利，分別在2015年和2021到期。鹽野義制藥株式會(huì)社在中國申請(qǐng)的2個(gè)多尼培南晶體專利中涉及4種晶體，2個(gè)專利分別在2015年和2021年到期，保護(hù)期還剩較長時(shí)間的專利，需要在開發(fā)時(shí)進(jìn)行規(guī)避。
8原料藥工藝路線及研究情況
打通工藝路線；
基本完成中試工藝研究，可以提供符合要求數(shù)量申報(bào)樣品；對(duì)中間體建立了質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；
基本完成質(zhì)量研究工作，結(jié)合自身工藝及產(chǎn)品情況建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
以多利培南側(cè)鏈（Side Chain）為起始原料，脫除乙酰基后，直接與培南關(guān)鍵中間體MAP對(duì)接。氫化脫保護(hù)、精制后，得到多利培南。
該方法工藝路線簡單，操作條件溫和，適合產(chǎn)業(yè)化需求。
9.原料藥工藝路線及研究情況

制劑：本品制劑為無菌分裝，已初步完成相應(yīng)工藝參數(shù)考察。

聯(lián)系方式

聯(lián) 系人：高月
聯(lián)系地址：北京亦莊經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)科創(chuàng)六街88號(hào)3號(hào)樓901室
電　　話： 0571-85885083

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