阿齊沙坦原料和片項目

發(fā)布時間：2017/6/26 8:25:00　瀏覽次數(shù)：1657　類別：其它

詳情介紹

1、項目名稱：
通用名：阿齊沙坦英文名：Azilsartan 商品名：Azilva®
化學(xué)名稱：2-乙氧基-1-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并
咪唑-7-羧酸分子式：C30H24N4O8 分子量：568.53
2、適應(yīng)癥：
血管緊縮素Ⅱ受體抑制劑，降血壓藥物。
3、劑型：片劑
4、規(guī)格：20mg；40mg；80mg。
5、注冊分類：化學(xué)藥品3.1類。
6、知識產(chǎn)權(quán)：相關(guān)專利2013年1月到期，無專利問題。
7、原研企業(yè)：阿齊沙坦（Azilsartan），是由日本武田公司研發(fā)的治療高血壓癥的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑藥物，2012 年1 月（阿齊沙坦（Azilsartan）20mg，40mg）在日本獲準(zhǔn)上市，用于高血壓的治療。2011 年2 月25 日美國FDA 也已批準(zhǔn)其前藥阿齊沙坦酯(商品名Edarbi®)用于治療成人高血壓。
8、國內(nèi)受理情況：目前國內(nèi)有七家注冊受理。
9、項目簡介：
作用機制阿齊沙坦與血管緊張素Ⅱ1 型受體（AT1）結(jié)合，拮抗血管緊張素Ⅱ，主要抑制其強烈的血管收縮作用，降低末梢血管阻力，表現(xiàn)出降壓作用。
藥動學(xué) 吸收期間在胃腸道中阿齊沙坦酯被水解成活性代謝物阿齊沙坦。在經(jīng)口給藥后血漿中不能檢測到阿齊沙坦酯。阿齊沙坦酯經(jīng)口給藥后，**生物利用度約為60%。阿齊沙坦酯經(jīng)口給藥后，在1.5～3h 到*大血藥濃度（Cmax）。食物不影響阿齊沙坦的生物利用度。阿齊沙坦的分布容積約16 L，能與人血漿蛋白高度結(jié)合（＞99%），主要是血清白蛋白。當(dāng)阿齊沙坦血漿濃度達到推薦劑量范圍以上時，蛋白結(jié)合率恒定。在大鼠中，*小量阿齊沙坦結(jié)合放射性能跨越血腦屏障。在妊娠大鼠中阿齊沙坦能通過胎盤屏障從而分布至胎鼠。阿齊沙坦有2 個主要代謝產(chǎn)物：代謝物M-II 和代謝物M-I，前者是主要代謝物，通過
O-脫烷基化作用在血漿中形成；后者是次要代謝物，通過脫羧基作用而形成。M-I 和M-II 對
本品的藥理學(xué)活性沒有貢獻。阿齊沙坦代謝的主要酶是CYP2C9�？诜o予14C-標(biāo)記的阿齊沙坦酯后，在糞便和尿液中分別回收到放射性物質(zhì)約55%和42%，有15%以阿齊沙坦的形式排泄在尿液中。阿齊沙坦的消除半衰期約11 h，腎清除率約為2.3 mL/min。在5d 內(nèi)達到阿齊沙坦的穩(wěn)態(tài)水平，并且在每天1 次重復(fù)給藥后藥物在血漿中未發(fā)生蓄積。
藥效學(xué) 阿齊沙坦以劑量相關(guān)方式抑制血管緊張素II 的加壓效應(yīng)。健康受試者單次和重復(fù)給予本品后，血漿血管緊張素I、II 濃度和血漿腎素活性增加，而血漿醛固酮濃度降低；未觀察到對血清鉀或鈉有明顯的臨床影響。
10、臨床特點和開發(fā)前景：
10.1高血壓病癥人群
高血壓是常見的心血管疾病，以體循環(huán)動脈血壓持續(xù)性升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，常引起心、腦、腎等重要器官的病變并出現(xiàn)相應(yīng)的后果。從醫(yī)學(xué)上來說，高血壓分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性高血壓的發(fā)病原因目前尚未**明了，占總高血壓患者的90%以上。繼發(fā)性高血壓是繼發(fā)于腎、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高血壓，多為暫時的，在原發(fā)的疾病治療恢復(fù)以后，高血壓就會慢慢消失。
早期高血壓患者可表現(xiàn)頭痛、頭暈、耳鳴、心悸、眼花、手腳麻木、疲乏無力、煩躁、
注意力不集中、記憶力減退等癥狀，這些癥狀多為高級神經(jīng)功能失調(diào)所致，其程度輕重與血
壓增高程度可不一致。后期血壓常持續(xù)在較高水平，并伴有腦、心、腎等靶器官受損的表現(xiàn)。
這些器官受損可能是高血壓直接損害造成的，也可能是間接地通過加速動脈粥樣硬化性疾病
產(chǎn)生而造成的。早期這些受損靶器官可能無癥狀，但*后可導(dǎo)致功能障礙，甚至發(fā)生衰竭。
我國是世界上高血壓危害*嚴重的國家之一，在美國，也有1/3 成年人患有高血壓。所以尋找有效、不良反應(yīng)少的抗高血壓藥迫在眉睫。
10.2高血壓的藥物治療現(xiàn)狀
常見的抗高血壓藥按其作用部位分為中樞性降壓藥、神經(jīng)節(jié)阻斷藥、交感神經(jīng)末梢抑制
藥、腎上腺素能受體阻斷藥、血管舒張藥、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑。腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是由腎臟和肝臟分泌的一組相互作用又互相調(diào)節(jié)的激素或前體，包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素I（Ang I）、血管緊張素II（Ang II）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）、血管緊張素受體等。Ang II 為*強的血管收縮劑之一，具有眾多的生物學(xué)活性[5]。本品屬于血管緊張素II 受體AT1 亞型受體拮抗劑。血管緊張素II 受體有4 個亞型，即AT1 受體、AT2 受體、AT3 受體及AT4 受體[6]。目前AT3 受體和AT4 受體的作用還不清楚。AT1 受體主要分布于血管平滑肌和心肌組織等，AT2 受體主要位于腎上腺髓質(zhì)和中樞。目前認為血管緊張素II 的心血管作用是由AT1 受體興奮產(chǎn)生的，AT1受體拮抗劑是繼ACEI 之后迅速發(fā)展起來的新一類作用于腎素–血管緊張素系統(tǒng)的抗壓藥物。
通過阻斷AT1 受體，可產(chǎn)生舒張血管、抑制醛固酮分泌、逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)等作用。與ACEI 相比，其作用選擇性更強，對血管緊張素II 效應(yīng)的拮抗作用更完全，不良反應(yīng)更少。近年來，隨著研究的不斷深入，AT1 受體拮抗劑必將在心血管系統(tǒng)疾病治療中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，而阿齊沙坦對高血壓患者來說是一個重要的新選擇。
10.3 阿齊沙坦的臨床優(yōu)勢
阿齊沙坦片在日本國內(nèi)共實施了5 項臨床藥理學(xué)試驗、1 項Ⅱ期臨床試驗、1 項Ⅲ期臨床試驗、1 項長期用藥試驗、2 項一般臨床試驗，在日本國外實施了1 項臨床藥理試驗，并使用前藥在國外實施了2 項臨床藥理試驗，結(jié)果表明，本品用藥**，有效不良反應(yīng)少。
日本國內(nèi)已批準(zhǔn)了多個品種的ARB，作為高血壓患者的**藥，繼CCB之后該類藥物廣泛應(yīng)用于臨床。但使用現(xiàn)有ARB未必能夠得到理想的治療效果，且很多情況下，降壓效果不能夠維持24小時。根據(jù)現(xiàn)有ARB相關(guān)臨床試驗結(jié)果以及本品的非臨床、臨床試驗結(jié)果，認為本品同現(xiàn)有ARB具有同等程度的**性，且在降壓效果及效果的持續(xù)性上優(yōu)于其他同類藥物，能夠在24小時內(nèi)有效控制血壓，認為可將其定位為高血壓治療的新**藥。
阿齊沙坦片驗證試驗（Ⅲ期臨床試驗）是以Ⅰ度、Ⅱ度原發(fā)性高血壓患者為對象，以國內(nèi)常用的ARB 類藥物坎地沙坦為對照而實施的。在主要評價項目坐位DBP的變化量上，對本品20～40 mg相對于坎地沙坦通常用量（8 mg）至*大用量（12 mg）進行了事前定義的“統(tǒng)計學(xué)**性”驗證，在**性上，認為是基于ARB藥理作用的不良反應(yīng)也包括低血壓相關(guān)事件、腎功能相關(guān)事件、高鉀相關(guān)事件及血管水腫相關(guān)事件，與坎地沙坦大體相同。并且，在同一試驗中使用ABPM對本品降壓效果的持續(xù)性進行了研究，結(jié)果表明，1日1次給藥本品20～40 mg時，可表現(xiàn)出超過1日1次給藥坎地沙坦8～12 mg的24小時持續(xù)降壓的效果。此外，雖未實施除坎地沙坦外的ARB與本品降壓效果持續(xù)性比較的臨床試驗，但在非臨床試驗中，與奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦及厄貝沙坦相比

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