特應(yīng)性皮炎治療市場搶奪戰(zhàn)
2022/4/20   來源：新浪  閱讀數(shù)：

日前，輝瑞的Abrocitinib在中國批準(zhǔn)上市，用于對其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應(yīng)答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度特應(yīng)性皮炎成人患者。這是國內(nèi)上市的第2款治療AD的JAK抑制劑創(chuàng)新藥，第3款針對中重度AD的系統(tǒng)性用藥，現(xiàn)在AD藥物治療市場搶奪戰(zhàn)已經(jīng)打響。

01

生物制劑開發(fā)在擴(kuò)大

AD的免疫相關(guān)發(fā)病機(jī)制中，當(dāng)表皮屏障因為干燥等原因被破壞后，皮膚先天免疫被激活而產(chǎn)生快速適應(yīng)性免疫應(yīng)答，這一階段的核心為Th2活化并伴隨著IgE因?qū)�過敏源敏感性增加而釋放增加，而后Th1, Th17和Th22等也相繼應(yīng)答增加而釋放相應(yīng)細(xì)胞因子，疾病變得更復(fù)雜，AD會合并其他特應(yīng)性疾病發(fā)生，包括食物過敏、哮喘和鼻炎。



AD主要臨床在研的生物制劑相關(guān)靶點

安斯泰來和諾華在2000年之初通過上市鈣調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司和吡美莫司而進(jìn)入AD市場，占據(jù)AD最大的份額10年已久，而之后兩家公司都將其皮膚產(chǎn)品業(yè)務(wù)出售了。如今AD市場的引領(lǐng)者是通過開發(fā)Dupilumab引領(lǐng)IL-4/13抑制劑在AD開拓的賽諾菲和再生元，除了目前還有一些靶點在早期臨床開發(fā)中，賽諾菲也還在持續(xù)擴(kuò)展Dupilumab在AD人群的擴(kuò)展，除了已經(jīng)率先拿下6-11歲的中重度AD，目前還在進(jìn)行6個月至6歲人群的名為LIBERTY PRESCHOOL的III期試驗，這些人群的首先拓展也會繼續(xù)鞏固dupilumab在中重度AD人群標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。

其他進(jìn)入AD治療市場的藥企也在通過開發(fā)生物制劑迅速搶占。LEO制藥在2015年以7.25億美元買下安斯泰來的皮膚領(lǐng)域業(yè)務(wù)，重振AD市場，其靶向IL-13的全人源化抗體Tralokinumab是首款上市的IL-13抗體，能阻斷IL-13與IL-13Rα1和IL-13Rα2的結(jié)合，已于2021年7月和2022年1月先后在歐盟和美國批準(zhǔn)上市。禮來的JAK抑制劑baricitinib在AD的療效中不突出，目前其靶向IL-13的抗體Lebrikizumab的兩個關(guān)鍵III期試驗ADvocate1和ADvocate2也報告達(dá)到16周EASI-75的主要終點，Lebrikizumab的區(qū)別在于阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復(fù)合物的形成和信號傳導(dǎo)，但不影響IL-13結(jié)合IL-13Rα2 受體，目前公布的數(shù)據(jù)顯示這一特性療效更佳。



IL-4、13抗體及JAK抑制劑單藥III期試驗有效性結(jié)果

獲得他克莫司日本權(quán)益的Maruho，于2022年3月28日宣布nemolizumab，全球首款I(lǐng)L-31Rα抗體用于治療特應(yīng)性皮炎相關(guān)的瘙癢在日本獲批上市。最早由羅氏控股旗下日本中外制藥開發(fā)，Maruho擁有日本權(quán)益，Galderma擁有除日本和臺灣之外的權(quán)益。獲批上市是基于用藥16周的臨床試驗結(jié)果，在16周時，nemolizumab組瘙癢視覺模擬評分(VAS)相對基線下降42.8%;安慰劑組僅下降21.4%;達(dá)到明顯的統(tǒng)計學(xué)差異（p<0.001）。

協(xié)和發(fā)酵麒麟也將會是中重度AD市場的競爭者，其首款抗OX抗體KHK4083目前進(jìn)入III期，在2021年9的EADV會議報告了結(jié)果，目前也是同類中療效數(shù)據(jù)最優(yōu)。特應(yīng)性皮炎患者的皮膚中OX40/OX40L 表達(dá)上調(diào)，隨后促進(jìn)IL -4驅(qū)動的Th2輔助細(xì)胞分化，揭示了OX40通路與特應(yīng)性皮炎相關(guān)。這個靶點目前其他跟進(jìn)速度比較快的還有，賽諾菲處于臨床II期的抗OX抗體amlitelimab和處于臨床I期的抗IL-13/OX40L 納米抗體 SAR443726，Glenmark公司完成臨床II期的telazorlimab。



3個抗OX抗體治療中重度AD患者II期試驗有效性結(jié)果

這些靶向IL-4、IL-13、IL-31、OX40的抗體涌入AD研發(fā)后，是否療效上優(yōu)于dupilumab，且在dupilumab部分應(yīng)答和無應(yīng)答患者中有所作用，還需要時間來驗證。

02

頭對頭試驗趨勢

為了在AD治療中成為更前線治療治療選擇，頭對頭對比的試驗正在增多。輝瑞的JAK1特異性抑制劑abrocitinib和艾伯維的upadacitinib療效是dupilumab的強(qiáng)有力競爭者，也許可成為更優(yōu)的選擇。

這兩個抑制劑均完成了與dupilumab頭對頭的試驗。在名為JADE COMPARE的試驗中，Abrocitinib 200mg劑量組顯示在雙主要終點EASI-75和IGA 0/1 均優(yōu)于，但僅有次要終點之一的瘙癢NRS評分優(yōu)于dupilumab具有統(tǒng)計學(xué)意義。





JADE COMPARE 試驗有效性結(jié)果

在名為Heads Up 的試驗中的主要終點為16周的EASI-75比例，upadacitinib顯著優(yōu)于dupilumab (71% vs. 61%, p<0.001)。



Heads Up試驗有效性結(jié)果

禮來的baricitinib則選擇與類固醇進(jìn)行頭對頭臨床試驗。在II期試驗中與類固醇藥物triamcinolone頭對頭試驗NCT02576938，結(jié)果顯示baritinib 2mg相對于外用類固醇未能達(dá)到主要終點，16周EASI較基線減少50%以上。而后禮來開始了名為BREEZE-AD7與外用類固醇的頭對頭III期臨床試驗，結(jié)果顯示4mg劑量組能達(dá)到IGA 0/1的主要終點。在JAK抑制劑中兩個JAK1特異性抑制劑相對于JAK1/2抑制劑baricitinib能展現(xiàn)更好的療效，有討論認(rèn)為baricitinib用于AD的療效可能受限于劑量不夠高，因中重度AD由于皮損面積廣泛，炎癥影響范圍比RA主要累及關(guān)節(jié)而言更廣。

03

輕中度AD仍是未滿足需求

輕中度AD患者占AD人群60%以上，相對于中重度AD患者的選擇正在增加，輕中度AD患者新的治療選擇依然有限。蘆可替尼乳膏劑治療輕中度AD在9月21日獲得FDA批準(zhǔn)上市，關(guān)鍵性III期試驗結(jié)果顯示，治療8周后0.75%BID和1.5%BID IGA-TS均能達(dá)到39%-53.5%，而安慰劑組為7.6%-15.1%。這樣的療效結(jié)果顯著優(yōu)于PDE4抑制劑crisaborole。另一個在獲批上市的是Delgocitinib乳膏，目前僅在日本獲批上市。

PDE4抑制劑在AD中的開發(fā)目前僅有乳膏劑，系統(tǒng)性PDE4抑制劑阿普司特已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療中度至重度銀屑病，而其在AD中的發(fā)展卻沒有進(jìn)展。大冢的Difamilast乳膏于2021年9月在日本獲批上市，用于2歲以上兒童和成人的輕中度AD患者。Arcutis生物制藥的roflumilast乳膏仍處于III期試驗階段，其II期試驗主要終點未達(dá)到，治療4周EASI相對于基線的變化，roflumilast 0.15% 乳膏相對于安慰劑組降低（6.4% vs. 4.8%），但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性(p = 0.097)。

除此之外，還有芳烴受體 (AhR) 調(diào)節(jié)劑tapinarof乳膏也已進(jìn)入III期研究，包括兩項相同的關(guān)鍵試驗（ADORING 1 和 ADORING 2），和一項開放標(biāo)簽的長期擴(kuò)展研究（ADORING 3）。

處于臨床階段的主要輕中度AD外用藥物



慢性手部濕疹在AD中最困擾生活方式的亞型，并且缺乏有效的治療方式，Alitretinoin是唯一一種被批準(zhǔn)用于治療對強(qiáng)效局部皮質(zhì)類固醇無反應(yīng)的中重度CHE的系統(tǒng)性治療。LEO 制藥的Delgocitinib乳膏開展了與Alitretinoin頭對頭的III期研究(NCT05259722)，以期成為新的中重度CHE一線治療，主要終點為12周手部濕疹嚴(yán)重性指數(shù) (HECSI) 較基線變化。Dupilumab也開展了名為Liberty-AD-Haft針對中重度手部和足部的濕疹試驗，主要終點為16周手部和足部達(dá)到IGA 0/1的比例，更為嚴(yán)苛。試驗主要療效終點在不同藥物間不盡相同，但在次要終點中加入了更多包括POEM、DLQI等在內(nèi)的生活治療評分。




編輯：Rae