2021年消化潰瘍新藥“上新”，誰能成為中國“武田”
2022/2/4   來源：藥智網  閱讀數：

      申請上市項目數作為上市新藥數量的先行指標，通常會在年底被各大機構仔細的盤點、分析一波，這既是傳統(tǒng)，也是對未來趨勢判斷的正確態(tài)度。

      總體數據上來看，2021年申請上市新藥項目相較去年大幅增加，以受理號計有377個，以藥品名計有198個，超過2020年增幅超50%，再創(chuàng)歷史新高。新藥覆蓋的適應癥數量大幅增長的同時，疾病的開拓性治療也在逐步深入，未來可期。

     但此時此刻，單純的分析2021年上市申請新藥項目已不是根本目的，而是借此引申到更細節(jié)的方向。通過以上數據可見，盡管2021年新藥上市申請相較去年的確增速明顯，但增速主要來源于抗感染藥與抗腫瘤藥物增長，一者是新冠疫情給疫苗帶來的正向趨勢，二者是創(chuàng)新藥領域腫瘤跟風效應愈加明顯。

     更值得注意的是，在抗感染藥與抗腫瘤藥外，作為全球用藥系統(tǒng)第三大市場的“消化道領域（非腫瘤）”，隨著近幾年更多玩家在新藥研發(fā)上的布局加深，2021年該領域新藥上市申請方面取得了“整體第三”的優(yōu)秀成績。



消化性潰瘍藥市場迎來“上新”潮

     2021年伴隨著靶向治療、免疫治療的迭代與進步，固然消化道領域的腫瘤研究是國內外眾多藥企最為看重的領域之一，多項臨床研究數據公布為消化道惡性腫瘤帶來了全新的選擇，但消化道潰瘍方面的新藥研究，因其與前者致病嚴重性的差距，而落于下風。

     據資料顯示，在國內消化道潰瘍總統(tǒng)患病率高達5%～10%，可謂消化系統(tǒng)最常見的疾病之一，近年來更是隨著人們社會方式的改變，使得胃腸道疾病患者越來越多，胃腸道用藥市場終年呈上升趨勢，目前國內胃腸病患者已超過1.2億，市場規(guī)模超過700億大關。

     而在整個消化系統(tǒng)用藥中，又以治療消化道潰瘍的藥品所占比例最高，目前已近60%的藥物被該領域占領，2019年全國單就抗消化性潰瘍藥市場總值達到了437億元，預計2026年可增長到1062億元，年復合增長率(CAGR)為13.4%。

     當然，如此大一塊絲毫不遜于“腫瘤領域”的蛋糕，自然不可能沒人去動。但現(xiàn)有情況卻是以Omeprazole為代表的PPIs主流藥物占據了如今消化性潰瘍治療的絕對優(yōu)勢，“質子泵抑制劑”的用藥頻率和銷售金額毫無疑問占據最大比例，在2017年我國樣本醫(yī)院的銷售額約為71.24億元，占據消化潰瘍用藥市場超90%的市場份額。2019年國內公立醫(yī)療機構治療消化性潰瘍藥物中，PPI制劑更是霸榜銷售前十，年銷售額均在10億元以上。

     但隨著基礎醫(yī)學研究的發(fā)展，雖然市場上PPIs療效已被廣為接受，但臨床上仍存在諸如不穩(wěn)定、半衰期短、受CYP2C19基因多態(tài)性影響、服藥時間受限制、起效慢及副作用凸顯的痛點，考慮到我國龐大的患病人群，市場對能對PPI制劑形成替代性的特色創(chuàng)新品種的需求程度與日俱增，市場空間廣闊。

     現(xiàn)在的情況是，在近幾年消化性潰瘍及抗酸藥領域創(chuàng)新品種中，武田2015年上市的鉀離子競爭性酸阻滯劑伏諾拉生（沃諾拉贊）算是獲得了研發(fā)與市場雙重驗證的品種之一，2019年及2020年全球收入分別達6.68億美元和7.94億美元，且處于穩(wěn)步增長中。2019年12月被NMPA批準用于治療治療反流性食管炎，并與2020年底順利通過醫(yī)保談判進入國家醫(yī)保目錄，預計銷售有望快速放量。

     國內藥企方面，近年“消化道潰瘍”領域多以中藥制劑上市為主，能與“伏諾拉生”同一水平線上的創(chuàng)新藥相對較少。可幸的是，這樣的情況在2021年得到了初步緩解，期間已有4款1類創(chuàng)新藥先后進入NDA申報上市階段，相對成熟的消化性潰瘍市場或將借此迎來一撥真正意義上的“上新”潮。

     目前來看，隨著抑酸藥物進入P-CABs第三時代，國內藥企在P-CAB領域布局也相當積極并迅速，羅欣藥業(yè)從韓國HKinno.NCorporation(原CJHealthCareCorporation公司)引進的替戈拉生（特戈拉贊），已于2021年12月31日申報上市。

     此外還有柯菲平醫(yī)藥自主研發(fā)的柯諾拉贊；四環(huán)醫(yī)藥旗下創(chuàng)新藥研發(fā)平臺軒竹醫(yī)藥與京豐制藥共同研發(fā)的安納拉唑鈉腸溶片；中美華東的新一代PPI創(chuàng)新藥注射用右旋蘭索拉唑。均相較同類產品被冠名Best-in-class。

     最后，還有揚子江藥業(yè)于2021年3月斥資22億人民幣從韓國生物制藥公司DaewoongPharmaceutical(大熊制藥)引進的“非蘇拉贊(Fexuprazan)”國內的權益，目前也于2021年10月啟動了Ⅲ期臨床研究；上海醫(yī)藥子公司上海信誼與貴州生諾簽訂協(xié)議，以6.9億元的交易金額取得新型P-CABX842在中國區(qū)域的獨家權益，目前該項目也已進入Ⅲ期臨床研究階段。

     可以說，國內藥企已毫無疑問的將目前集中到了“消化性潰瘍”的細分領域研究，相比不久的將來，消化性潰瘍領域就會是一個全新的局面。

     不過新的問題也隨之而來，既然市場足夠大，參與者也足夠多，為何新藥卻多年來遲遲無法推進？

消化性潰瘍新藥研發(fā)難點

     眾所周知，從上世紀70年代出現(xiàn)的H2受體拮抗劑（H2RA），到80年代的質子泵抑制劑（PPI），再到2015年上市的鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）伏諾拉生，抑酸藥物經歷了三個不同時代。

     看似層層遞進的迭代升級，時間跨度卻遠超其他行業(yè)，主要力量的PPI制劑幾乎壟斷了抗胃腸道潰瘍藥物市場近40年，其中固然有其顯著的臨床療效與優(yōu)勢，但潰瘍新藥開發(fā)過程中平衡性確實不好把控也是原因之一。甚至在武田伏諾拉生之前，幾乎所有的PPI類藥物從原理、機理上都無法被證明具備可逆性。

     也正是因為“伏諾拉生”在緩解癥狀及減少毒副作用上比之前的PPI制劑更好，且具備可逆性，才被譽為第三個抑酸藥物時代的開門藥物。

     不過從機制上講，伏諾拉生類仍然屬于PPI，也沒能跳出抑制胃酸分泌，改變胃腸道原生態(tài)正常生理環(huán)境的舊有窠臼，故連導致骨質疏松易引發(fā)骨折以及艱難梭菌感染等不良反應都是相似的。

     而針對消化性潰瘍新藥研發(fā)的難點與趨勢，四川大學教授、資深藥學專家尹述凡博士表示，消化性潰瘍新藥開發(fā)除了本身技術上的難點，其實市場方面的難點同樣存在，一者幾十年的臨床PPI用藥習慣，無論是患者的自主感覺，還是PPI制劑成熟的技術工藝所致的低成本，以及手性異構體的應用如艾索美拉唑等，都給如今的新藥研發(fā)帶來了極大的壓力；二者在如今的消化道業(yè)界，惡性腫瘤研究才是第一要務，更是熱點。至于如消化性潰瘍、萎縮性胃炎以及腸生化等基礎性疾病或慢病，無論是資金、人才還是資源的投入都遠不能與前者相比。

     但其實，從病理機制上來講，往往就是這些業(yè)界忽視的基礎疾病，或許正是導致消化道環(huán)境改變的根本，這才有了后面消化道腫瘤大概率引發(fā)的存在。再比如大規(guī)模應用PPI所致消化道類癌組織增生與萎縮性胃炎及其病變等，也是這種狀況。

     至于消化性潰瘍新藥開發(fā)的趨勢，尹述凡博士則認為應該從理想與方法兩方面來考慮。理想狀態(tài)下，隨著HP在胃腸道疾病中起到的作用被逐漸重視，甚至HHS已將幽門螺桿菌列為“明確致癌物”。未來藥物設計思路或許也需兼顧抑酸或黏膜保護之外的抗菌（HP）兩個因素，雖說很難且不一定能夠實現(xiàn)，但卻能非常有效的解決當下三聯(lián)、四聯(lián)治療方式下加重患者的諸如肝臟損害與過敏反應等用藥負擔。又比如四川國康藥業(yè)的GKIND002，就是一種以取代Azulene為骨架進行結構改造發(fā)展起來的創(chuàng)新藥，兼顧了消炎、促進肉芽新生與抑制HP的多重作用，其未來前景應該看好。

     另外，從方法學上來講，由于消化道本身理化環(huán)境所致，小分子藥物無論是耐酸、不受變性影響及可以通過制劑減少胃腸道吸收或分部位吸收，都是生物藥如蛋白質藥物等無法比擬的。換句話說就是，大概率未來消化道領域新藥研發(fā)仍將主要以“小分子藥物”為主。同時另一方面，結合目前潰瘍性結腸炎新藥及即將獲批新藥的趨勢來看，新靶點的發(fā)現(xiàn)及其治療或許也將成為未來消化性潰瘍新藥的重點研究方向之一。

編輯：Rae